建立合适的啮齿类动物模型是解锁疾病病理机制的重要工具和手段，可以帮助研究者探索抑郁症发病机制、筛选抗抑郁新药。迄今为止，还没有一种动物模型能够全面地刻画抑郁症表型，因此需要对现有的抑郁症啮齿动物模型进行总结、归纳、评价及优化。本文将回顾既往抑郁症啮齿动物模型的研究进展，对常用的模型建立方法进行综述。

1 抑郁症啮齿动物模型近五年使用情况分析及评价标准

目前建立抑郁症啮齿动物模型的方式多是基于抑郁症病因学和病理生理学机制，最常见的手段是通过急、慢性应激暴露、外源性给药、遗传操作和神经损伤等方法，建立应激模型、药理学模型、遗传模型、手术损伤模型以及复合模型等。目前，在建立抑郁症啮齿动物模型时，人们更倾向于选择应激模型，尤其是慢性不可预知温和应激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）使用频率较高疾病动物模型的可靠性评价指标包括表面效度、结构效度和预测效度。表面效度是指动物模型的行为现象与患者相应症状的相似性；结构效度是指动物模型与患者具有相似的病理和生物学机制；预测效度是指对动物干预效果或疗效与对患者对应干预效果之间的相似性，其研究成果可为临床抗抑郁新药的开发和筛选提供依据。这三个指标可综合反映动物模型的可靠性和建模效率，以此标准可对疾病动物模型进行评价。

2 应激模型

应激暴露是基于病因学而诱导动物产生抑郁样行为的常用方法。生活逆境史以及在青春期或成年生活中经历过压力或创伤是人类公认的抑郁症的危险因素。基于环境危险因素对抑郁症的影响建立的应激模型在很大程度上还原了人类在患病前的经历，以此来获得更高的可靠性。对动物施加慢性应激的常用范式包括慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）、慢性社会失败应激(chronic social defeat stress，CSDS)和慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）。此外，急性应激模型主要包括习得性无助（learned helplessness，LH）、强迫游泳实验（forced swim test，FST）和悬尾实验（tail suspension test，TST）也能迅速诱发啮齿动物的抑郁样行为。

2.1 慢性应激模型

2.1.1 慢性不可预知温和应激模型

慢性不可预知温和应激模型应用广泛，近五年内使用频次大幅领先其他动物模型且呈逐年上升趋势。该模型是利用长期慢性低水平刺激，将动物持续暴露于一系列未知的温和刺激(如闪光、电击、冷水游泳、潮湿、倾斜笼子等)，以及每日随机断水或断食，时长为 3 周至 3 个月不等，从而模拟现实生活中患者的发病环境。该模型动物最明显的特征是快感缺乏，这可用蔗糖偏好实验来评估，大多数抗抑郁药可以达到逆转蔗糖消耗减少的效果。这种应激范式可以避免单一重复刺激使动物产生适应性，且使其保持长期有效的抑郁状态。该模型表现出前额叶皮层星形胶质细胞弥散和缝隙连接异常超微结构减少，抗抑郁药物可以逆转缝隙连接功能障碍和连接蛋白 43 基因表达。此外，利用该模型还发现应激后促炎细胞因子的水平上调，抗炎细胞因子如转化生长因子 -β 和白介素-10 受到抑制，海马和下丘脑中的脑源性神经营养因子（ brainderived neurotrophic factor，BDNF）基因表达降低，可能是由于影响神经元再生的细胞因子失衡所致。该模型是具有较高可靠性的经典模型，与西医临床诊断标准吻合度可达到 70%以上，与中医诊断标准吻合度可达到 80%以上。

2.1.2 慢性社会失败应激模型

社会失败应激模型是在社会层面上模拟抑郁症的发病机制，实现了更高的结构效度。该模型是将动物反复暴露在更强壮、更具攻击性的同类动物面前，导致其快感丧失和焦虑。在频繁刺激的情况下，屡次战败的模型动物表现出应激反应，从而产生长期的行为变化（如与群体交流的频率降低、性行为减少）和生理变化（如神经细胞增殖减少、海马体积降低）。还有研究表明，慢性社会失败模式导致的大脑奖赏环路改变与抑郁样行为的易感性增加有关。值得注意的是，由于雌性动物在上述实验环境中不易产生攻击性行为，因此该范式被应用在雌性动物时需要做出调整。在建立模型前一周，收集、过滤、储存不同雄性鼠的尿液，并在建立模型前使用 30 μL 尿液浸泡雌鼠尾巴根部和阴部。所有雌鼠均使用不同的雄性尿液，致使攻击鼠不会遇到两次相同的尿液的战败鼠。此外要注意区分本实验可能会产生假阳性结果，因为实验处理时间过短仅能导致表面上的焦虑。

2.1.3 慢性束缚应激模型

慢性束缚应激模型）的优势在于简便、廉价，与其他慢性应激动物模型相比，所需时间、成本和人力更少。动物被束缚在通风良好的有机玻璃管内（管的大小取决于动物的体重），每天3-6 小时且不被提供食物和水。为了避免昼夜节律波动的干扰，大多数研究是在每日固定的时间段内进行 CRS。持续 3-4 周的应激会减少动物探索行为和自主活动，并逐渐出现紧张、焦虑、抑郁等不良情绪。CRS 可通过参与肾上腺皮质 5-羟色胺样免疫反应和上调 5-羟色胺 7 受体，诱导皮质酮分泌敏化及 5-羟色胺水平升高。选择性 5-羟色胺 7 受体拮抗剂可使 CRS 诱导皮质酮分泌恢复到对照水平，从而表明皮质酮分泌加剧的机制可能涉及 CRS 诱导的肾上腺皮质 5-羟色胺的释放。研究表明该范式存在物种差异性，与小鼠相比，大鼠对束缚应激更敏感；性别因素对该范式诱导的抑郁样行为同样也有显著影响，在应激源下，雌性比雄性表现出更多的运动。

2.2 急性应激模型

2.2.1 习得性无助模型

习得性无助状态是指动物暴露在无法预知且不能挣脱的伤害环境中导致其表现出低意愿的逃避行为，该状态可影响实验动物神经系统和相关生物大分子的改变。该模型最常用的刺激方法是每天以约 0.3mA 的电流进行足部或尾部电击，每次电击时间与间隔时间不规律，通过动物低意愿逃避的行为改变来反映抑郁严重程度以及药物的抗抑郁作用。习得性无助模型对常用抗抑郁药作用具有较高的灵敏度和特异性，并且可以解释创伤性应激障碍和重度抑郁并存的症状。该应激导致中缝背核 5-羟色胺神经元的强烈激活，杏仁核、中脑导水管周围灰质背侧和伏隔核中 5-羟色胺的急剧释放，以及神经营养因子的变化和皮质酮水平升高。抑郁症患者的功能神经成像也发现了类似的神经生物学变化，这突显了该模型的高结构效度。此外，该范式也可以成为转基因动物基因-表型关系的测试模型，如 C1q（经典补体途径的启动子）基因敲除小鼠更容易产生习得性无助。

2.2.2 行为绝望模型

行为绝望模型（主要包括 FST 和 TST，是通过强迫动物的活动直至其出现绝望状态的方法建立模型。FST 是将动物置于高约 40 cm、半径 10~15 cm、水深 20 cm 的光滑玻璃筒内进行强迫游泳训练；TST 是将动物头部向下悬挂，二者均是将动物置于无法挣扎逃脱的环境中[24]，以增加的不动时间作为反映抑郁的严重程度的量化标准。该模型具有操作简单、灵敏度和成功率高等优点。同时，它也常作为筛选模型来评估其他抑郁症啮齿动物模型的建立是否成功及抑郁程度。该模型也存在如对“不动”的判定易带有主观性或单一应激方法有局限性等缺点。