Nat Comm | p53mRNA疗法与免疫检查点阻断结合重塑免疫微环境
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马萨诸塞州总医院（MGH）和布莱根妇女医院（BWH）的研究人员使用mRNA纳米颗粒对肝癌的肿瘤微环境进行了重新编程，并恢复了p53主调节基因的功能，该基因是一种在不同癌症类型中发生突变的肿瘤抑制基因。研究人员证明，当与免疫检查点阻断（ICB）结合使用时，p53 mRNA纳米颗粒技术（类似于COVID-19疫苗中使用的技术）不仅诱导抑制肿瘤生长，而且显著增加了肝细胞癌（HCC）实验室模型的抗肿瘤免疫反应。
“对肿瘤微环境的细胞和分子成分进行重编程可能是治疗HCC和其他癌症的一种变革性方法。”BWH纳米医学中心的联合高级作者Jinjun Shi博士说，他与MGH肝癌生物学家和联合高级作者Dan G. Duda博士共同开发了该平台。“通过使用这种新方法，我们用mRNA纳米颗粒靶向肿瘤细胞中的特定途径。这些微小的颗粒为细胞提供了构建蛋白质的指令，在HCC的情况下，蛋白质可以延缓肿瘤的生长，并使肿瘤对免疫治疗更具反应性。”
该团队在《Nature Communications》杂志上的一篇题为“Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy”的论文中描述了它的进展。他们在论文中总结道，“如果转化成功，基于mRNA纳米疗法的p53修复策略可能在癌症免疫治疗中具有变革性和影响力。”
作者写道，HCC是最常见的肝癌形式，其特点是死亡率高，且患者“预后不佳”。免疫检查点阻滞剂是一种新型药物，能够使人体免疫系统识别和攻击癌细胞，已显示出治疗HCC的有效性，但大多数患者仍然没有受益。为了克服这种对治疗的抵抗力，目前正在开发多种策略，通过将ICB与其他现有疗法（如抗VEGF药物和放疗）相结合来改善ICB。然而，这些方法预计也只能使少数患者受益，因此迫切需要新的联合治疗。“在动物模型中，这种组合已被证明能提高抗肿瘤效果，并在临床试验中提高患者的存活率。”该团队评论道，“然而，越来越多的HCC患者没有反应，因此，仍然迫切需要新的组合策略。”
科学家们说，肿瘤抑制基因p53是多种癌症中最常发生突变的基因之一，与肿瘤发生、肿瘤进展、抗肿瘤治疗耐药性和不良预后有关。“除了细胞自主的肿瘤抑制作用外，越来越多的证据表明，p53蛋白还可以通过调节肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用来调节免疫肿瘤微环境（TME）。”他们指出，“令人信服的证据表明，p53功能障碍会导致免疫抑制和免疫逃避。”因此，恢复p53功能的能力可能为逆转TME的免疫抑制和提高ICB治疗的抗肿瘤疗效提供了机会。
受到mRNA在COVID-19疫苗中成功应用的鼓舞，Shi决定应用改良形式的mRNA纳米颗粒技术来靶向癌细胞。研究人员指出：“合成mRNA的使用引起了极大的关注，最近COVID-19 mRNA纳米疫苗的临床批准以及针对包括癌症在内的多种疾病的多种mRNA纳米疗法的临床试验就是例证。”在最新报道的研究中，Shi与Duda合作，后者的MGH实验室已经创建了复杂的动物模型，以分析免疫治疗后肝脏肿瘤的肿瘤微环境。
该小组开发并优化了一种mRNA纳米颗粒策略，以恢复p53功能的丧失，并重新编程TME。他们的实验和结果突出表明，作为ICB治疗的一部分，p53通过调节癌细胞与免疫细胞的相互作用来调节肿瘤微环境。
“在我们之前的研究中，我们开发了靶向CXCR4（一种由肝癌细胞表达的趋化因子受体）的纳米颗粒，并选择性地共同输送激酶抑制剂等药物。”Duda解释说，“我们现在已经调整了这个平台，使用CXCR4作为一种邮政编码，用包裹治疗性mRNA的纳米颗粒选择性地靶向肿瘤。当我们将这种纳米药物与抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体（一种HCC患者的标准免疫疗法）相结合时，它通过恢复p53表达诱导肿瘤微环境的整体重新编程和肿瘤反应。”
“这种独特的组合策略可以安全有效地抑制体内肿瘤生长，同时延长生存期并减少腹水和转移灶。”科学家们在他们的报告中说，“……我们发现，将CXCR4靶向p53 mRNA纳米颗粒与抗PD-1治疗相结合，可以有效地诱导免疫TME的细胞和分子成分的整体重新编程。与单纯的抗PD-1疗法或治疗性p53表达相比，这种效应可以提高抗肿瘤效果……因此，将p53 mRNA纳米疗法与ICB免疫疗法相结合可能成为治疗HCC和可能涉及p53缺乏的其他癌症的一种变革性方法。”
该团队的下一步是将他们的研究从动物模型转移到临床试验中的患者身上。“几十年来，科学家们一直在努力寻找一种靶向肿瘤抑制途径的有效方法。”Shi指出，“我们的概念验证研究是一项激动人心的进展，它清楚地表明p53 mRNA纳米颗粒与ICB结合不仅有效，而且还可以通过逆转HCC和潜在的其他癌症的免疫抑制来产生重大影响。”
