教皇驻跸阿维尼翁时，罗马长久被人们忽视。而在15世纪晚期，罗马再次成为重要的艺术中心。
由于教廷重新获得了意大利的统治权，几位教皇就开始美化梵蒂冈与罗马城。他们再次宣布了教皇作为世俗领主在罗马与教皇所享有的权力。这些教皇认为，罗马城在基督教时期的建筑必须胜过之前的异教建筑。为此，他们将佛罗伦萨及罗马周边的大批艺术家召唤至罗马，其中包括真蒂莱·达·法布里亚诺、马萨乔、安杰利科修士、皮耶罗·德拉·弗兰切斯卡与桑德罗·波提切利。
修建梵蒂冈图书馆
教皇西克斯特斯四世在1457至1500年间赞助了许多重大艺术项目，其中有修建梵蒂冈图书馆。为了纪念该工程，西克斯特斯雇佣梅洛佐·达·福尔利（Melozzo da Forli，1438—1498年）绘制一幅湿壁画。
梅洛佐·达·福尔利《西克斯特斯四世授职教廷图书馆馆长的仪式》（Sixtus Ⅳ confirming the papal librarian）。约1480年。从原位置揭剥下来的湿壁画，3.66×3,15米。罗马梵蒂冈博物馆
画面表现的是教皇及其教廷授予巴托梅奥·普拉提纳梵蒂冈图书馆馆长一职的仪式。教皇坐在宝座之上，周围环绕着他的子侄。将职务授予家庭成员是一种普遍的做法，称为裙带关系。
站在中央的人物是朱利亚诺·德拉·罗威里，即西克斯特斯的侄子，未来的教皇尤利乌斯二世。
梅洛佐设计的湿壁画形成了画面空间延续真实建筑空间的视幻效果。建筑表面极其奢华，梅洛佐描绘了大理石的纹理、精美的装饰线脚以及框架元素的装饰形式。方柱中的橡树树叶与果实涉指教皇的姓氏，Rovere为橡树之意。
西斯廷礼拜堂
西克斯特斯在梵蒂冈为教皇修建了一座新礼拜堂。它以西克斯特斯四世的名字命名为西斯廷礼拜堂。在1481至1482年间，希特斯特斯委托艺术家在该礼拜堂的墙壁上绘制一组湿壁画。左墙面代表摩西生平，右墙面代表基督生平，以此分别代表《旧约》与《新约》。
1482年，佩鲁吉诺完成了湿壁画《交付天国的钥匙》（The Delivery of the Keys）。这组湿壁画设计上严格对称，传达出其主题在特定背景之中的特殊重要性。圣彼得作为第一任教皇的权威以及众人对他的追随，都基于基督本人授予他天国钥匙的事实。
彼得罗·佩鲁吉诺：《交付天国的钥匙》（The Delivery of the Keys）。1482年。湿壁画，3.5×5.7米。罗马梵蒂冈宫西斯廷礼拜堂
在宽广的背景中，出现另外两个叙述情节：中景左侧是纳税钱的故事，右侧是犹太人试图向基督扔石头的场景。两座罗马凯旋门模仿了君士坦丁凯旋门，上面的题词将西克斯特斯四世比作修建耶路撒冷圣殿的所罗门。画作的对称与空间的清晰表现了西克斯特斯四世的统治特色，不仅在宗教领域，在世俗领域也是如此。
西尼奥雷利的圣布里齐奥礼拜堂
湿壁画的主题为世界末日。《罪人被投入地狱》（The Damned Cast into Hell）画家西尼奥雷利将这个场景设想为大量人类躯体被用力挤向下方，被魔鬼折磨或被地狱之火灼烧的场面。而天使长米迦勒则身处上方俯瞰着这些惩罚。
卢卡·西尼奥雷利：《罪人被投入地狱》（The Damned Cast into Hell）1499—1500年。湿壁画，宽约7米。奥维托的圣布里齐奥礼拜堂
西尼奥雷利将裸体作为一种表现手段，被判有罪的人身体扭曲旋转，表现了他们面临的折磨。作品中无序的构图与压缩空间，与佩鲁吉诺《交付天国的钥匙》中的理性形成了鲜明的对比。1500年即将到来之际，西尼奥雷利绘制了这些令人惊恐不安的末日场景，许多人认为这一年预示着世界末日。
15世纪90年代末期是意大利极其动荡不安的时期。美第奇家族被逐出佛罗伦萨，法国于1494年大举入侵；黑死病再次席卷各个城市；土耳其人仍未放松对欧洲的侵袭。1499年，土耳其人在希腊勒盘托歼灭了基督教军队，这次战败的耻辱于1571年于同一地点所进行的第二次战役中得以洗雪。对末日将近的恐惧因萨沃纳罗拉以及其他人的布道而愈演愈烈。
教皇们重建罗马城之际，他们雇佣了来自佛罗伦萨以及其他地区的艺术家创作作品，以显示他们作为圣彼得继承者的正统性，以及他们作为教皇国统治者所拥有的权力。文艺复兴时期的自然主义与古典主义实际是出自对各种需求的回应。
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