期刊：Translational Psychiatry

影响因子：5.8

**研究概述： **

氧化应激（OS）与重度抑郁症（MDD）之间存在着密切联系，但在分子机制上仍然未知。作者筛选了一系列与MDD有关的OS基因，并评估了它们作为诊断标志物和潜在治疗靶点的潜力。作者从genecards数据库中收集了与OS有关的基因，以GEO数据库中的MDD数据集为基础，利用生物信息学分析和机器学习算法识别了介导OS-MDD相互作用的中心基因。采用基于汇总 数据的孟德尔随机化方法从血液数据中确定了MDD的潜在致病基因。该研究确定了32 个介导 OS-MDD 相互作用的基因，而 SMR 分析确定了 KCNE1、MAPK3和 STIP1是 MDD 的 OS 相关致病基因。
研究流程：

研究结果：

MDD患者与对照组之间的差异基因鉴定

作者将收集的三个数据集整合后去除批次效应，使用limma包在MDD患者和健康对照组之间共鉴定出596个差异基因（DEGs）, 其中有上调基因294个，下调基因302个。图2为基因的表达和批次效应矫正后的基因集PCA图。图3A-B分别为差异基因火山图和热图，图C-D为差异基因的GO富集分析结果。随后为了鉴定也与OS相关的MDD相关基因，其将收集的OS相关基因与DEGs取交集，重叠基因有38个（图4A）, 图4B为38个重叠基因在染色体上的位置信息。这 38 个交集 DEGs 中，AMD、ALPP、CAMK2G、DDAH1、KCNE1、LEP、MAPK3、IL10、PINK1 和 SLC2A1 在 MDD患者中显著上调（图 4D）。

通过机器学习鉴定关键的MDD-OS相互作用基因

作者利用Bagged Trees 算法(图5A)、贝叶斯算法（图5B）、随机森林算法（C）、Wrapper算法（D）、LQV算法（E）和lasso回归算法（F）筛选了重叠基因中与MDD和OS发病机制密切相关的基因，共有32个特征基因（图5G）。基于特征基因作者构建了诊断模型（图6A），并在训练集和验证集中进行了召回曲线区分（图6B、E）和AUC准确度验证（图6C、F）, 在训练集和验证集中该模型的C指数分别是0.99和1（图6D）。

关键基因与MDD基因亚型之间的关联

作者基于DEGs的表达利用无监督共识聚类将MDD分为两个不同的患者亚型（图7A-C），分别命名为集群A和集群B（图7D）, 这两个集群间的差异基因高达3560个（图7E）,其中 1367 个在聚类 A 中以较高水平表达，1223 个在聚类 B 中以较高水平表达。然后，作者对集群间的差异基因进行了GO富集分析，发现集群A与OS密切相关（图7F）。

MDD间的免疫浸润分析

免疫浸润是大脑OS的主要驱动因素，作者使用我Cibersort 分析来计算数据集中 22 个免疫细胞的浸润状态，然后通过 Wilcoxon 符号秩检验比较集群间每种免疫细胞类型的相对丰度，其中树突状细胞和活化的肥大细胞在簇 B 中高度丰富（图8B）, 图8C为免疫细胞在不同集群间的浸润程度热图（图8C）。作者还使用ssGESA进行了免疫细胞浸润分析， 结果表明在聚类 A 的 MDD 样本中，活化的 CD8 + T 细胞、效应记忆 CD8 + T 细胞、调节性 T 细胞、1 型 T 辅助细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞的浸润更大（图 9A）。此外，免疫细胞丰度与 32 个特征DEGs 的表达水平相关，所有 P 值均< 0.05（图 9B）。

特征基因的孟德尔随机化分析

作者最后还进行了孟德尔随机化（SMR）分析，以评估这32个特征基因与MDD的关联强度。结果显示 KCNE1 表达升高与 MDD 比值之间存在关联（图10A、B、G）。同样，MAPK3 表达升高与 MDD 比值较高相关（图10C， D， G），而 STIP1 的上调与 MDD 比值降低相关（图 D10E、F、G）。而分析中所有的F统计量范围为 29.855 至 3394.048，表明存在强大的工具变量-暴露关联。

研究总结：

这项研究是OS相关基因在非肿瘤疾病MDD中的研究, 作者利用转录组学数据和性状研究通过差异分析和机器学习确定了许多将OS与MDD发病机制联系起来的基因， 并通过了前两年比较火的孟德尔随机化分析，进一步缩小了与MDD有强烈因果关系的三个基因，分别是KCNE1 、 MAPK3 和 STIP1，为后续挖掘这些基因在MDD中的功能机制乃至作为治疗靶点提供线索。另外，作者还在原文中提供了生信分析的源代码和SMR分析码，有想复现的同志们可以试着下载后跑看看~