作者，Evil Genius
这一篇我们主要来汇总一些常见空间生态位。
其中主流的空转平台
常用的就是visium、visium HD、Xenium、CosMx、Stereo-seq。
我们来详细总结一下核心的9大生态位。
1. 三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures, TLS）
细胞构成
B 细胞为核心，搭配 CD8⁺/CD4⁺T 细胞、树突状细胞 (DC)、CXCL13⁺癌相关成纤维细胞、浆细胞、基质细胞，形成类淋巴结滤泡样排布。
空间特征
多分布于肿瘤间质、癌旁，部分长在瘤内；分未成熟、成熟两类亚型，成熟 T 细胞区 + B 细胞生发中心分区排布。
关键分子标志物
CXCL13、CXCR5、CXCL12、CCL21；浆细胞分泌 IgG 抗体。
生物学功能
原位完成 B 细胞成熟分化、浆细胞生成；
DC 介导抗原呈递，激活 CD8⁺效应 T 细胞，构建抗肿瘤体液 + 细胞免疫；
CAF 通过趋化因子招募淋巴细胞定植。
临床意义
正向预后标志物：TLS 丰富、成熟度高→免疫检查点抑制剂 (ICI) 应答更好、患者生存期更长；未成熟 TLS 常被肿瘤代谢物（色氨酸代谢物）阻滞发育、诱导免疫抑制。
肿瘤实例
肾癌：TLS 来源浆细胞沿 CXCL12⁺成纤维细胞迁移至瘤内，IgG 结合肿瘤细胞诱导凋亡，提升 ICI 疗效；
鼻咽癌：CXCL13⁺CAF 协助 B 细胞聚集，浆细胞抗体杀伤 EBV 阳性癌细胞；
胃癌：瘤内核 TLS 富集 PD1⁺TIM3⁻功能性 CD8⁺T，预后优良。
2. 血管周生态（Perivascular niche）
细胞构成
血管内皮细胞、周细胞、血管旁 DC、CD8⁺T、巨噬细胞 (TAM)、间质成纤维细胞，抑制性免疫细胞（Treg、髓系抑制细胞）常富集在生态外围。
空间特征
沿肿瘤微血管外壁分层排布：内层内皮 - 周细胞，中间 DC-T 细胞互作区，外层巨噬细胞与抑制性细胞环带。
关键分子
CCL19/CCL21-CCR7、CXCL12-CXCR4、VEGFA。
生物学功能
血管旁 DC-T 细胞近距离接触，原位完成 T 细胞初始活化；
趋化因子梯度调控免疫细胞招募，决定生态偏向抗肿瘤 / 免疫抑制；
肿瘤改造后形成促瘤型血管周生态，富集免疫抑制细胞。
临床意义
生态结构紊乱→免疫细胞无法有效浸润肿瘤实质，介导免疫治疗耐药；复发型肿瘤易重塑促抑制型血管周生态。
肿瘤实例
胶质母细胞瘤复发灶：血管周富集胶原基质、抑制型巨噬细胞，形成免疫荒漠；
肝癌：VEGFA⁺巨噬细胞定植血管周，通过 VEGFA 重塑内皮，构建免疫调控微环境。
3. 干细胞样 CD8⁺T 细胞生态（Stem-like CD8⁺ T cell niche）
细胞构成
TCF1⁺CD28⁺干细胞样 CD8⁺T（无 TIM3 等耗竭标记）、cDC1 型树突细胞、少量基质细胞。
空间特征
DC 与干细胞样 CD8⁺T 紧密粘附聚集，局限在特定间质小区域，不弥散至肿瘤实质。
关键分子
TCF1、CD28、CXCR6、IL-15、CXCL9、CCL19/21。
生物学功能
干细胞样 T 自我更新，不对称分裂：一部分保留干细胞库，另一部分分化为效应 CD8⁺T 杀伤肿瘤；
DC 通过细胞因子与趋化因子持续维持干细胞干性，是长效抗肿瘤免疫的 “免疫储备库”。
临床意义
ICI 疗效核心标志物：该生态存在→抗 PD-1/PD-L1 治疗可扩增功能性 T、实现肿瘤控制；生态缺失普遍伴随免疫治疗原发耐药；FLT3L/CD40 激动剂可诱导该生态新生。
肿瘤实例
肺癌、黑色素瘤中，该生态富集患者免疫治疗客观应答率显著提升。
4. CAF 相关生态（CAF-related niche）
细胞构成
异质性癌相关成纤维细胞（基质型 / 炎症型 / 抗原提呈型 CAF）、TAM、T 细胞、髓系细胞、肿瘤细胞；原文将 CAF 分为 s1~4 四种空间排布亚型。
空间特征
CAF 围绕肿瘤细胞成片 / 条索状分布，部分形成致密胶原屏障分隔肿瘤与免疫细胞。
关键分子
TGF-β、CXCL12、IL-6、胶原相关基质蛋白；APOD、CCL21（特征 CAF 亚群标记）。
生物学功能
基质型 CAF 分泌大量胶原，形成物理屏障阻断 T 细胞浸润（免疫排斥）；
炎症型 CAF 分泌趋化因子，招募免疫细胞并调控极化；
抗原提呈 CAF 可直接呈递肿瘤抗原、辅助 T 细胞活化。
临床意义
致密 CAF 屏障是实体瘤免疫耐药关键靶点，靶向 TGF-β、CXCL12/CXCR4 通路可破坏屏障、改善药物递送与淋巴细胞浸润。
肿瘤实例
肺癌、胰腺癌中肌成纤维型 CAF 富集区普遍为免疫荒漠区。
5. 肿瘤侵袭前沿（Tumor invasive front niche）
细胞构成
侵袭态肿瘤细胞、TAM、Treg、中性粒细胞、间质 CAF。
空间特征
原发癌与正常组织交界地带，肿瘤细胞向外浸润的前沿界面，瘤 - 间质动态交错区。
关键分子
间质重塑相关基因、PD-L1、各类免疫抑制细胞因子。
生物学功能
前沿肿瘤细胞发生干细胞化、耐药表型重塑；
富集抑制性免疫细胞，构建局部免疫抑制屏障，协助肿瘤突破正常组织屏障、启动侵袭转移。
临床意义
侵袭前沿空间特征是转移风险、预后分层标志物；前沿高免疫抑制提示高远处转移概率。
肿瘤实例
结直肠癌、胰腺癌侵袭前沿大量 TAM 与 Treg 聚集，是肿瘤局部浸润始发位点。
6. 免疫排斥生态（Immune-excluded niche）
细胞构成
肿瘤实质内部缺少 CD8⁺T，淋巴细胞大量堆积在肿瘤外围间质；瘤内富集 CAF、抑制型巨噬细胞、Treg。
空间特征
T 细胞滞留在肿瘤包膜 / 间质边缘，无法穿透基质进入癌巢，瘤实质形成无功能性 T 细胞的免疫荒漠。
关键分子
TGF-β、CXCL12、CD47-THBS1。
生物学功能
CAF 分泌致密胞外基质形成物理阻隔；
趋化因子错位分布，T 细胞被趋化滞留于瘤外、无法入瘤；
细胞因子诱导 T 细胞失活，实现全方位免疫排斥。
临床意义
免疫排斥是 ICI 原发耐药最常见空间表型；TGF-β 抑制剂联合 PD-1 单抗可打破屏障、促进 T 细胞浸润。
肿瘤实例
肝癌、胰腺癌大量病灶存在典型免疫排斥型空间结构。
7. 缺氧生态（Hypoxic niche）
细胞构成
缺氧耐受肿瘤干细胞、促瘤型 TAM、静息态肿瘤细胞、中性粒细胞、CAF。
空间特征
远离微血管的肿瘤深部区域，氧浓度由血管向瘤芯梯度递减，形成分层空间结构。
关键分子
HIF 通路基因、SPP1、耐药相关 ABC 转运蛋白。
生物学功能
缺氧诱导肿瘤细胞干性、化疗耐药、静息休眠；
驱动巨噬细胞向促瘤 M2 型极化，塑造免疫抑制微环境；
重塑中性粒细胞为促肿瘤表型。
临床意义
缺氧生态富集区是放化疗抵抗、微小残留病灶 (MRD) 藏身地；缺氧前药、HIF 抑制剂可靶向该区域。
肿瘤实例
胶质母细胞瘤分层缺氧结构、肝癌 SPP1⁺TAM 富集缺氧区，介导免疫排斥。
8. 神经免疫界面（Neuroimmune niche）
细胞构成
神经元、轴突、施万细胞、TREM2⁺TAM、CAF、肿瘤细胞、少量免疫淋巴细胞。
空间特征
神经纤维侵入肿瘤实质的交界区域，神经与肿瘤 / 免疫细胞紧密毗邻。
关键分子
神经递质、神经肽、NLRP3。
生物学功能
神经因子双向调控肿瘤增殖与免疫细胞活化；
未被侵袭神经周边常伴随 TLS 形成（抗肿瘤），被肿瘤侵袭神经周围富集 NLRP3⁺巨噬细胞与肌成纤维 CAF（促瘤抑制免疫）。
临床意义
神经侵袭相关生态是胰腺癌、胶质母细胞瘤不良预后指标，靶向神经 - 免疫交互是新型治疗方向。
肿瘤实例
胰腺癌：神经侵犯区域形成高度抑制型神经免疫生态；胶质母髓鞘碎片诱导 TREM2⁺巨噬细胞极化促瘤。
9. 微生物定植生态（Microbiota-residing niche）
细胞构成
胞内 / 胞外定植细菌、肿瘤细胞、TAM、间质细胞；菌群可位于癌细胞胞内或间质空隙。
空间特征
瘤组织局部菌群富集灶，肿瘤区细菌负荷普遍高于癌旁正常组织，存在局域聚集特征。
关键分子
Wnt/β-catenin 通路、谷氨酸代谢相关基因；具核梭杆菌、阿克曼菌等特征菌属。
生物学功能
促瘤菌群（具核梭杆菌）诱导肿瘤细胞静息、化疗耐药、局部免疫抑制；
有益菌（阿克曼菌）通过调控谷氨酸代谢重塑 TME、提升抗肿瘤免疫与 ICI 应答。
临床意义
菌群空间分布可作为化疗 / 免疫疗效预测标志物；靶向瘤内菌群、益生菌干预是肿瘤辅助治疗新方向。
肿瘤实例
结直肠癌具核梭杆菌富集生态诱导癌细胞休眠；胰腺癌高菌群多样性区域伴随 T 细胞浸润增多、形成免疫热灶。
补充：其他次要功能性生态
淋巴生态、细胞毒性免疫生态、衰老细胞生态、转移前生态、代谢特化生态（脂肪富集 / 酸化生态）。
最后总结一下
| 生态位 | 核心细胞 | 关键分子 | 主要功能 | 免疫作用 | 治疗意义 |
|---|---|---|---|---|---|
| TLS | B细胞、T细胞、DC | CXCL13、CCL19/21 | 局部抗体产生、T细胞启动 | 抗肿瘤免疫 | ICB反应标志 |
| 血管周围 | DC、T细胞、内皮细胞 | CCL19/21、CXCL12 | T细胞招募与启动 | 免疫调节枢纽 | 决定免疫进入 |
| 干性T细胞 | TCF1+ T细胞、cDC1 | CXCL9、IL-15 | 自我更新与效应分化 | 持续抗肿瘤 | ICB反应预测 |
| CAF相关 | CAF各亚型 | TGF-β、CXCL12、胶原 | 屏障、免疫调控 | 免疫排斥 | 靶点（FAP、TGF-β） |
| 侵袭前沿 | 侵袭性肿瘤细胞、TAM | VIM、MMP、PD-L1 | 迁移、免疫逃逸 | 免疫抑制 | 预后标志 |
| 免疫排除 | T细胞（外周）、CAF | CXCL12、TGF-β | T细胞限制 | 免疫排斥 | ICB耐药机制 |
| 缺氧 | HIF+肿瘤细胞、M2 TAM | HIF1α、VEGFA、LDHA | 代谢重编程 | 免疫抑制 | 治疗抵抗 |
| 神经-免疫 | 神经纤维、TAM、T细胞 | 神经递质、NLRP3 | 神经-免疫互作 | 双向调节 | 新治疗轴 |
| 微生物 | 细菌、肿瘤细胞、免疫细胞 | LPS、TLR、代谢物 | 宿主-菌群互作 | 免疫调节 | 微生物疗法 |
