胰腺导管癌（PDAC）最可怕的特征之一——神经侵袭（PNI），直接导致疼痛、复发、转移和极差预后。但长期以来，肿瘤为什么偏爱往神经里钻、谁在给它铺路，一直是未解之谜。近日，这一难题被院士团队破解！

4月7日，清华大学董家鸿院士联合福建医科大学郜峰/翁山耕/刘奇才团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）发表了题为“Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma”的重磅研究。该研究通过空间转录组和单细胞转录组测序，描绘了一条新型副分泌轴，其中PDAC衍生的前列腺素E2（PGE₂）驱动施旺细胞（SC）去分化及产生侵入性因子（LIF和ADAMTS-1），共同建立了有利于PNI的微环境，这一发现表明，PTGES-SC轴是抑制PDAC中PNI的有前景治疗靶点。

亮点与意义

首次定义胰腺癌神经侵袭的“启动分子”：过去只知道施万细胞参与，不知道谁启动它。本研究确定PGE₂是始动因子。

全新治疗靶点-PTGES-SC-LIF轴：相比COX2抑制剂（副作用大），靶向PTGES更安全、更精准，LIF抗体已进入临床，可快速转化用于抑制胰腺癌神经侵袭。

预后标志物：PTGES+PNI评分可更好分层高危患者，指导是否需要强化治疗/联合治疗

范式突破：肿瘤神经侵袭不再是“癌细胞主动入侵”，而是癌细胞先策反施万细胞，再由施万细胞主动引路。

关键结果

一、施旺细胞在PNI阳性区富集

研究人员首选分析了TCGA-PAAD队列中149名PDAC患者的样本，发现高PNI评分与PDAC远处转移风险显著相关，且在特定分子亚型中与更差的生存预后密切关联。

为阐明胰腺癌中PNI微环境的分子机制，进一步对四个PNI+PDAC组织进行空间转录组测序，并整合了来自公开数据库的七个独立单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（图1a）。基于H&E染色，将组织划分为无PNI（NPNI）、PNI、PNI近区、PNI中区和PNI远区（图1b）。

与SC相关的通路，如“轴突引导”，显示出从PNI远区向PNI区域逐渐增强的富集，表明肿瘤微环境中SC的动态变化对PNI至关重要（见图1c）。

图1 施万细胞在神经侵袭阳性（PNI⁺）区富集

对7名PDAC患者的单细胞分析识别出11个主要细胞簇（图1d-e）。SC分别为两个不同的亚群，基于基因标签分别被定义为脱髓鞘SC和髓鞘化SC（图1f-g）。对这些亚群体进行空间映射表明，髓鞘化的SC分布在PNI和NPNI区域，而脱髓鞘SC局限于PNI区域（图1h-i）。

这种明显的空间限制表明，脱髓鞘SC亚群体构成了与PNI相关的主要SC类型。

使用胰腺癌（MUC1）和神经元（PGP9.5）标志物及去分化SC的标志物（p75NTR、SOX2和c-Jun）进行多重免疫组化（mIHC），发现在正常胰腺组织和周边神经质组织中，SOX2和c-Jun的表达较低。而在PNI+组织中，肿瘤环绕的神经纤维表现出SOX2和c-Jun的高表达（图1j-k）。

说明去分化的SCs与PNI+PDAC的病理状态相关

二、胰腺癌-神经质层在PNI微环境中的串扰

为了进一步阐明SC与胰腺癌细胞之间的分子相互作用，在与胰腺癌细胞体外共培养后对SC进行RNA测序。SC中的DEGs在与“运动蛋白”、“轴突再生”和“细胞周期”等通路相关的通路中显著富集（图2a-b）。

这表明在与胰腺癌细胞共培养后SC转变为活化的增殖表型。

使用胰腺癌细胞系（PANC-1和BxPC-3细胞）及SC细胞系（RSC96和sNF96.2细胞）进行的非接触共培养实验进一步表明，与胰腺癌细胞共培养显著提升了RSC96和sNF96.2细胞的迁移能力，细胞形态从短而稀疏的突起转变为长而细长的突起，伴随着突起数量增加、更复杂的分支模式，甚至通过突出纠缠形成网状或束状结构（图2c-m）。同时，包括p75NTR、c-Jun、SOX2和GDNF在内的多种去分化标志物的表达水平也显著升高（图2f–j，n–r）。

这些发现表明，胰腺癌细胞不仅促进SCs的迁移和形态重塑，还诱导与SC去分化相关核心基因的上调。

图2 胰腺癌细胞促进施万细胞去分化

比较来自PNI近区和NPNI区的mRNA表达水平，发现神经周围癌细胞在与细胞迁移和细胞周期进程相关的通路中功能富集（图3a）。透孔迁移和侵入测定显示，当暴露于来自RSC96或sNF96.2细胞的调控因子时，PANC-1和BxPC-3细胞表现出显著增强的迁移和侵入能力（图3-e）。5-乙烯基-2'-脱氧尿苷（EdU）合成检测法证实，与SPs共培养后，PANC-1和BxPC-3细胞的增殖活性显著提升（图3c-f）。具体来说，在这些胰腺癌细胞中检测到间充质标记N-cadherin、维曼蛋白和SNAI1的蛋白质表达上调，以及上皮标志物E-cadherin的表达下调（图3g–v）。

图3 施万细胞诱导胰腺癌细胞的恶性进展

三、共培养系统中PTGES/PGE2的升高与PNI相关

为表征PNI背后的旁分泌信号事件，在与RSC96细胞共培养24小时后采集胰腺癌细胞进行RNA测序分析，并整合另外两个独立来源的RNA-seq数据集，通过维恩图分析识别这三个数据集中的重叠基因。六个编码蛋白基因——NUF2、NEK2、MELK、C1GALT1、ADGRF1和PTGES——在PNI+样本中显著上调（图4a）。根据空间转录组分析，PNI和NPNI区域的C1GALT1和ADGRF1表达水平相当，但PTGES在肿瘤区域表现出强劲表达，且在PNI区特异性富集，而NPNI区几乎不表达（图4b-c）。

这一独特的表达模式进一步证实了PTGES与PNI之间的关联，PTGES（前列腺素E合酶基因）被指定为关键候选基因。

图4 共培养体系中PTGES/PGE₂的表达上调与神经周围侵袭相关

mIHC分析显示正常组织中未表现出MUC1或PTGES。在PNI和PNI+组织中观察到PTGES与MUC1共定位，但与PGP9.5无共定位。相反，p75NTR与PGP9.5共定位，但与MUC1不共定位，证实p75NTR和PTGES的表达特异性（图4d）。免疫组化（IHC）分析进一步显示，正常组织和PDAC-PNI-组织的PTGES H评分低于PDAC-PNI+组织（图4e-l）。WB结果进一步证实PTGES在PDAC组织中表达过量，PANC-1与BxPC-3细胞及SCs之间的相互作用提高了前列腺素合酶PTGES的表达水平（图4f-k）。酶联免疫吸附测定（ELISA）检测显示，共培养体系中的PGE2水平显著升高；而使用PTGES抑制剂（CAY10526）或siPTGES敲低均可减弱这种效应（图4m）。

总之，PTGES/PGE₂高表达与PDAC的PNI密切相关，在胰腺癌细胞中抑制PTGES可降低共培养体系中的PGE₂含量。

四、胰腺癌来源的PGE2诱导SC激活

细胞间歇性断裂进一步证实了膜标记Dil与PGE的共定位2RSC96和sNF96.2细胞中的PTGER1、PTGER2和PTGER4受体（图5a）。为探究PTGES/PGE₂在诱导SC去分化中的潜在作用，使用一系列浓度的PGE₂对施万细胞进行处理。结果显示，PGE₂处理可使施万细胞发生显著的形态改变，原本呈细长形态的RSC96和sNF96.2细胞发生表型转换，呈现出去分化状态典型的梭形与双极形态特征（图5b）。WB和免疫荧光（IF）分析表明，两种细胞系中p75NTR、c-Jun、SOX2的表达水平均显著升高（图5c–j）。而向胰腺癌细胞施加CAY10526或siPTGES处理，可使共培养的施万细胞中p75NTR、SOX2、c-Jun表达水平降低，而外源性添加PGE₂可逆转这种抑制效应（图5k、o–q、l、r–t）。三维细胞迁移实验显示，RSC96和sNF96.2细胞的迁移能力增强，并伴随细长形态表型的获得。相反，CAY10526或siPTGES处理可显著削弱施万细胞向胰腺癌细胞的定向迁移能力（图5m）。将背根神经节（DRG）外植体与胰腺癌细胞共培养发现，CAY10526或siPTGES处理可显著抑制DRG轴突生长，轴突生长指数明显降低（图5n、u–v）。

这些结果表明，胰腺癌来源的PGE₂在促进施万细胞活化与迁移过程中发挥关键作用；抑制胰腺癌细胞中PTGES的功能，可降低施万细胞的去分化能力。

图5 胰腺癌来源的PGE₂诱导施万细胞活化

五、去分化的单层细胞分泌LIF和ADAMTS-1以促进PNI

为了揭示PGE₂促进神经周围侵袭（PNI）的分子机制，使用10nM PGE₂处理RSC96细胞24小时后进行RNA测序。与胰腺癌细胞共培养后，RSC96细胞的转录组呈现显著差异表达。处理组中白血病抑制因子（LIF）与含血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶 1（ADAMTS‑1）均显著上调（图6a）。RT-qPCR结果表明，胰腺癌细胞与PGE₂均可上调RSC96和sNF96.2细胞中LIF的mRNA水平（图6b–e）。WB分析证实，胰腺癌细胞及PGE₂处理均可使施万细胞（SC）中ADAMTS‑1的蛋白表达增加（图6f–i、l–o）。CAY10526预处理或siPTGES敲低可降低RSC96和sNF96.2细胞中ADAMTS‑1的蛋白表达水平，而PGE₂可逆转该效应（图6j、k、p、q）。LIF中和抗体（AB-449-NA）处理可降低共培养体系中的轴突生长指数（图6r、u），并减少侵袭神经的胰腺癌细胞数量（图6s、t、v、w）。

综上所述，PGE₂可诱导施万细胞分泌营养因子LIF并促进细胞外基质降解，进而推动神经侵袭过程（图6x）。

图6 PGE₂促进施万细胞分泌LIF和ADAMTS‑1，进而驱动神经周围侵袭（PNI）的发生发展

总结

这篇STTT研究利用空间转录组+单细胞测序+实验验证，系统阐明胰腺癌神经侵袭机制：肿瘤通过PGE₂劫持施万细胞，使其去分化并分泌LIF/ADAMTS-1，构建利于神经侵袭的微环境，PTGES/PGE₂/SC/LIF可作为预后标志物和治疗新靶点。

参考文献

Wang, L., Liu, Q., Zhang, Z. et al. Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 122 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02648-x

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