eLife | 大气污染颗粒如何导致肺癌
原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-24 09:14 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
根据发表在《eLife》上的一项研究（“Air pollution particles hijack peroxidasin to disrupt immunosurveillance and promote lung cancer”），科学家们表示，他们已经确定了一种机制，可以解释细微的空气污染颗粒如何导致肺癌。
研究人员称，这一发现可能会为预防或治疗导致疾病的最初肺部变化提供新的方法。
“在空气污染物中发现的微小可吸入细颗粒物（FPM）已被公认为第一类致癌物，对全球健康构成重大威胁。然而，FPM的致癌机制尚不清楚。尽管空气污染物和烟草烟雾中的细颗粒物（FPM）被认为是一种强致癌物和对全球公共卫生的威胁，但其诱发肺癌的生物学机制仍不清楚。”研究人员写道。
“在这里，通过研究FPM在肺癌小鼠模型中的生物活性，我们发现这些颗粒通过诱导组织基质异常增厚和阻碍抗肿瘤免疫细胞的迁移来促进肺肿瘤的进展。吸入肺组织后，这些FPM颗粒大量吸附过氧化物酶（PXDN）（一种介导IV型胶原蛋白Col IV交联的酶）到其表面。被吸附的PXDN通过增加NC1结构域上的亚磺酰亚胺键的形成，对交联Col IV发挥异常高的活性，导致肺组织中的基质过密。这种紊乱的结构降低了细胞毒性CD8+T淋巴细胞进入肺部的流动性，从而损害了局部免疫监测，使新生肿瘤细胞得以繁衍生息。”
“同时，抑制PXDN的活性可以消除FPM的促瘤作用，这表明PXDN活性异常对肿瘤发生过程的关键影响。”
“总而言之，我们的发现阐明了FPM诱导的肺肿瘤发生的新机制，并将PXDN确定为治疗或预防FPM相关生物风险的潜在靶点。”
“尽管有可能引起突变，但最近的研究表明，FPM不会直接促进甚至可能抑制肺癌细胞的生长。”第一作者、南京大学（NJU）副研究员Zhenzhen Wang博士解释说，她在南京大学和澳门大学的实验室中进行了这项研究，她得到了澳门大学奖学金的赞助。“这表明FPM可能通过支持肿瘤生长的间接方式导致癌症。例如，一些研究表明FPM可以阻止免疫细胞移动到需要它们的地方。”
为了探索这种可能性，Wang和她的团队从中国的七个地方收集了FPM，并研究了它对抵御肿瘤生长的主要免疫细胞——细胞毒性T细胞（CTL）的影响。在未暴露于FPM的肺癌细胞给药的小鼠中，CTL被招募到肺部以破坏肿瘤细胞。相比之下，在肺暴露于FPM的小鼠中，CTL的浸润被延迟，这可能使肿瘤细胞在肺组织中形成。
为了研究为什么CTL在暴露于FPM的肺部中没有那么快地进入肺部，研究小组研究了CTL本身和肺组织结构。他们发现，暴露于FPM的CTL仍然保留了它们的迁移能力，但暴露于FPM极大地压缩了肺组织结构和免疫细胞之间的移动空间。胶原蛋白的含量也高得多。
当研究小组研究小鼠体内CTL的运动时，在暴露于FPM的肺组织中，CTL难以移动，而未经治疗的组织中的CTL能够自由移动。
对组织的进一步分析表明，结构变化是由一种胶原蛋白亚型的增加引起的。IV型胶原蛋白，但研究小组仍然不知道FPM是如何引发这种情况的。当他们更仔细地观察IV型胶原的结构变化以及导致它们产生过氧化物酶的酶时，他们找到了答案。过氧化物酶是一种特定类型的交联剂，发现暴露于FPM会在肺组织中引起并加剧这种交联。
“最令人惊讶的发现是这个过程发生的机制。”Wang说，“过氧化物酶粘附在肺中的FPM上，从而增加了其活性。总的来说，这意味着无论FPM在肺中何处，过氧化物酶活性的增加都会导致肺组织的结构变化，从而使免疫细胞远离生长的肿瘤细胞。”
“我们的研究揭示了一种全新的机制，通过这种机制，吸入的细颗粒物可以促进肺肿瘤的发展。”资深作者、南京大学生命科学学院教授Lei Dong博士总结道，“我们提供了直接证据，表明粘附在细颗粒物上的蛋白质会产生显著的不良影响，从而引起致病性活动。我们发现，过氧化物酶是肺组织中这种影响的介质，这表明它是预防由空气污染引起的肺部疾病的一个特定且意想不到的靶点。”
