发表期刊：Nature
研究疾病：转移性胰腺癌
影响因子：50.5
样本数量：13例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的49张切片
样本分组：原发肿瘤（Pri）、肝转移（LiM）、肺转移（LuM）和腹膜转移（PerM）
应用技术：Visium、CosMx、IF等
◎ 文章速览
1. 原发肿瘤和转移灶之间存在显著的转录组差异，多部位转移的患者肝脏和肺部转移灶的差异最大。
2. 空间转录组数据揭示了不同患者及不同转移部位间克隆结构和拷贝数变异（CNV）的显著异质性。
3. 不同转移灶中的肿瘤细胞状态差异可能表明PDAC在不同器官转移过程中发生了器官特异的细胞状态转换。
4. 整合转录组数据和组织病理学信息揭示了肿瘤微环境（TME）中免疫和基质细胞的空间分布特征。
研究背景
胰腺癌预后差，其治疗抵抗与转移相关，但转移灶的转录组异质性及空间背景下的机制尚不明确。该研究旨在解析原发灶与转移灶（肝、肺、腹膜）在细胞谱系状态、克隆进化和肿瘤微环境（TME）互作的空间异质性，揭示治疗抵抗的分子基础。
研究思路
研究结论
研究人员首先描绘了PDAC原发灶及格转移灶的转录图谱，发现肺转移灶与肝转移灶呈现了不同的分子特征，肺转移灶（LuM）中主要富集与细胞外基质（ECM）相关的特征，而肝转移灶（LiM）主要富集免疫相关特征（如中性粒细胞介导的免疫反应、粒细胞活化及IL-17信号通路）。研究人员进一步探究患者内转录组模式及原发灶与转移灶的关联性，发现5例存在三个部位的转移患者中有3例，LuM的表达谱与LiM差异最为显著。这些结果表明了患者内部较强的转录异质性。
研究人员利用Spatia linferCNV算法，对每个病例的原发 PDAC 与多个转移灶的空间克隆结构分析进行了对比。结果显示，不同患者之间存在显著的进化动态异质性，没有单一的主导传播模式。分析结果凸显了原发与转移 PDAC 间进化关系的高度异质性和复杂性，包括个体器官特异性转移灶，这很可能反映在临床观察到的复杂治疗反应模式中。研究人员进一步采用荧光原位杂交（FISH）技术对MYC基因（8q24.2）进行检测，结果验证了CNV 谱的准确性。
进一步分析了肿瘤细胞系状态的空间分布和组成发现，与肺部转移灶相比，肝脏转移灶中基底样细胞状态更为丰富，而肺部转移灶中经典细胞状态更为常见。这种差异可能表明PDAC在不同器官转移过程中发生了器官特异性的细胞系转换。接下来研究人员研究了先前定义的癌细胞基因表达程序（称为元程序MPs）是否影响癌细胞的分化状态或谱系状态，结果发现TGFB1表达水平与基底样spots比例显著相关 ,中间型斑点则与干扰素-MHC II类程序的关联性增强，并持续表现出CD74表达上调。总之，这些发现凸显了原发 PDAC 及其转移灶中基质细胞和免疫调节转录本在不同谱系状态下的特异性表达，强调了需要更细致地理解各谱系状态特有的 TME 。
研究人员为揭示局部 TME 的空间分布与细胞组成特征，分析其与癌细胞谱系状态的共定位关系，结果发现myCAFs在原发性和转移性肿瘤中均与基底样谱系状态共定位，并且该细胞类型不仅在基底样肿瘤床区域富集，还在病灶旁带显著定位，常形成包裹癌灶的CAF带；然而对应的典型肿瘤床区域未表现出这种显著的myCAF共定位现象。研究人员利用CosMx空间分子成像（SMI）平台分析发现，相较于CAFs，浆细胞在肿瘤细胞邻近区域显著不足，反之肿瘤细胞在浆细胞邻近区域亦显著不足，这支持了其空间排他性；基因表达分析显示，CXCL12转录本在癌相关成纤维细胞（CAFs）和浆细胞中均存在，然而CXCL12的同源受体CXCR4主要在浆细胞中表达。综合以上结果表明，CXCL12-CXCR4轴也可能参与排斥浆细胞，从而抑制局部抗肿瘤体液免疫应答。
研究意义
本研究综合运用了空间转录组学技术，结合多维度的分析方法，全面揭示了胰腺癌转移过程中的转录组异质性、克隆结构、细胞系状态的可塑性以及肿瘤微环境（TME）的复杂性。这些发现不仅增进了对胰腺癌生物学的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。随着技术的不断进步，期待未来的研究能够进一步揭示胰腺癌转移的分子机制，为改善患者的预后带来新的希望。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08927-x
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