甲基化概念及功能简述
一、表观遗传学
真核生物基因表达受多种机制、多层面的综合调控。基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并可遗传现象，称为表观遗传(epigenetic)现象。
表观遗传学：调控机体基因表达的最重要途径之一。
如图所示，真核生物基因表达调控层次：1. DNA水平调节；2. 转录水平调节；3. 转录后水平的调节；4. 翻译水平调节；5. 翻译后加工的调节。
然而，表观遗传学的调节机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等多种形式，其中，DNA甲基化是目前研究的比较清楚的表观遗传修饰方式。
二、甲基化的概念及甲基转移酶
甲基化
定义：DNA甲基化是指在甲基转移酶的催化下，DNA的CG二核苷酸中的胞嘧啶被选择性的添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，常见于基因的5′—CG—3′序列。
位置：DNA甲基化的位置主要集中在基因5′端的非编码区（而，5'端多含调控序列，崔 add）
分类：高度甲基化、低甲基化、去甲基化
功能：DNA高度甲基化首先会影响DNA结构，进而阻遏基因转录，引起基因沉默。
真核细胞内甲基化状态有3种：持续的低甲基化状态（如持家基因的甲基化）、诱导的去甲基化状态（如一些发育阶段特异性基因的修饰）和高度甲基化状态（如人类女性细胞内缢缩-失活的X染色体的甲基化）。
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甲基转移酶
人体内，DNA甲基转移酶主要有四种：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。
在DNA复制完成后，DNMT1是催化甲基转移至新合成的DNA链上，这一现象称为维持甲基化；
DNMT3A和DNMT3B负责催化核酸链上新的甲基化位点发生反应，成为形成甲基化；
DNMT3L不具有甲级转移酶活性，其主要作用是调节其他甲基转移酶的活性。
三、CpG岛的概念、特征及功能
定义：某些区域CpG序列的密度比平均密度高10~20倍，GC含量大于50%，长度大于200bp的区域，称为CpG岛（CpG island）。
特征：正常细胞中，CpG二核苷酸在人类基因组中占10%，包括散CpG和CpG岛。其中，70-90%的散CpG呈高甲基化状态，而大部分CpG 岛中的CpG呈低甲基化状态；
位置：CpG岛主要位于结构基因的启动子和第一外显子区域，约有60％以上基因的启动子含有CpG岛；
个数：人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1Mb就有5-15个CpG岛，平均值为每Mb含10.5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。
功能：CpG island的功能：通过甲基化与去甲基化，调控下游基因的表达。
四、DNA甲基化的生物学功能
1.DNA甲基化与遗传物质的稳定性
研究证明，细菌DNA复制起始与DNA甲基化及DNA与细菌质膜的相互作用有关，DNA甲基化作为一种标签决定了复制起始点，控制了复制起始，使得DNA复制与细胞分裂保持一致；DNA错配修复是细胞增殖过程中纠正DNA复制错误的重要手段。复制后双链DNA在短期内（数分钟）保持半甲基化状态，错配修复系统从而能够区分旧链与新链，为新链中掺入的错误碱基提供了分子标记。
2.DNA甲基化与基因表达调控
DNA甲基化为非编码区（如内含子等）的长期沉默提供了一种有效的抑制机制。基因启动区域内CpG位点的甲基化通过三种方式影响基因转录活性：DNA序列甲基化直接阻碍转录因子的结合；甲基CpG结合蛋白结合到甲基化CpG位点与其他转录抑制因子相互作用；染色质结构的凝集阻碍了转录因子与其调控序列的结合。
3.DNA甲基化与胚胎发育
在胚胎发育的过程中，基因组范围内的DNA甲基化水平会发生剧烈的改变，其中，改变最为剧烈的是配子形成期与早期胚胎发育阶段。错误甲基化模式的建立可能会引起人类疾病，如脆性X染色体综合征。
4.DNA甲基化与肿瘤发生
肿瘤中普遍存在DNA甲基化状态的改变，其特点是总体甲基化水平的降低与局部甲基化水平的升高。在肿瘤细胞中，癌基因处于低甲基化状态而被激活，抑癌基因处于高甲基化状态而被抑制。
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