Nat Cell Bio | NRF2调节凋亡信号介导黑色素瘤对GCDH的依赖

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-22 16:26 发表于江苏

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Sanford Burnham Prebys的研究人员首次表明，抑制一种关键的代谢酶可以选择性地杀死黑色素瘤细胞并阻止肿瘤生长。由Sanford Burnham Prebys NCI指定癌症中心教授兼主任Ze’ev Ronai博士领导的研究小组发现，黑色素瘤对戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）有依赖性，其抑制会导致一种名为NRF2的蛋白质发生变化，随后获得抑制黑色素瘤的能力。研究表明，GCDH表达的基因抑制有效地抑制了培养物和小鼠中黑色素瘤的生长。研究小组希望他们的发现能够产生一种新的药物来选择性地治疗黑色素瘤，这是最严重的皮肤癌。

“我们发现黑色素瘤对一种叫做GCDH的酶有依赖性。”Ronai说，“如果我们抑制这种酶，它会导致一种称为NRF2的关键蛋白质发生变化，从而获得抑制癌症的能力。现在，我们的目标是找到一种或多种限制GCDH活性的药物，这可能是治疗黑色素瘤的新疗法。”

Ronai及其同事在《Nature Cell Biology》上的一篇题为“NRF2 mediates melanoma addiction to GCDH by modulating apoptotic signaling”的论文中发表了他们的研究结果。他们在论文中总结道，“我们的体内数据表明，遗传性GCDH抑制会削弱黑色素瘤的生长，这表明GCDH是肿瘤细胞生长所必需的，因此可以作为这种肿瘤的治疗靶点。”

作者解释说，为正常细胞提供能量的代谢途径在癌症中经常被重新连接，以确保快速增殖的癌细胞有足够的能量。而且由于肿瘤生长迅速并且需要大量营养，研究人员一直在研究使癌细胞挨饿的潜在方法。“对特定代谢途径的依赖对于肿瘤细胞来说很常见，它通过靶向特定途径或限制特定氨基酸的可用性来促进逆转肿瘤细胞依赖性的尝试。”研究小组指出。但尽管这一方法看起来很有希望，但结果并不像人们所希望的那样。缺乏一种食物来源，癌症总是会找到其他的食物来源。“……限制谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸/甘氨酸或蛋氨酸的策略取得了有限的成功，通常是由于代偿信号。”研究人员进一步承认。

GCDH是一种线粒体蛋白，在赖氨酸和色氨酸的代谢中发挥重要作用，这些氨基酸对人体健康至关重要。当Ronai实验室开始研究黑色素瘤细胞如何从赖氨酸产生能量时，他们发现GCDH是关键任务。

“黑色素瘤细胞‘吃’赖氨酸和色氨酸来产生能量。”Ronai实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Sachin Verma博士说，“然而，利用这一途径产生的能量需要癌细胞淬灭这一过程中产生的有毒废物。这是一个六步过程，我们认为细胞需要所有六种酶。但事实证明，其中只有一种酶是至关重要的，即GCDH。如果没有这一途径的GCDH部分，黑色素瘤细胞就无法存活。”

进一步的实验表明，在动物模型中抑制GCDH会产生NRF2——“与细胞氧化、营养和代谢应激反应有关的应激反应的主要转录调节因子”——具有抑制癌症的特性。科学家们写道：“体内抑制GCDH表达有效地阻止了肿瘤生长。”他们指出，总体而言，他们的发现“……确立了GCDH对体内黑色素瘤生长的重要性。”

先前的研究发现，在不同的癌症模型中，NRF2可以表现出致癌或抑癌活性，但如何表现尚不清楚。Ronai补充道，“我们早就知道NRF2既可以是癌症的驱动因子，也可以是癌症的抑制因子。我们只是不知道如何将NRF2从驱动因素转化为抑制功能。我们目前的研究确定了答案。”

研究人员还发现，抑制GCDH对黑色素瘤具有相当的选择性。对肺癌、乳腺癌和其他癌症的类似研究没有影响，可能是因为这些癌症可能对其他酶有依赖性。有趣的是，他们指出，“…GCDH表达降低与黑色素瘤患者生存率的提高相关。”

总结他们的研究结果，该团队说：“我们的研究表明，GCDH通过调节NRF2戊二酰化和肿瘤抑制功能来控制NRF2的稳定性。”GCDH的缺失随后诱导NRF2戊二酰化并增加其稳定性。这会导致某些途径的转录上调，并最终导致黑色素瘤细胞死亡。“相应地，GCDH表达的基因抑制有效地抑制了培养物和小鼠中的黑色素瘤生长……因此，抑制GCDH通路可以代表一种治疗黑色素瘤的方法。”

从治疗的角度来看，这项研究揭示了几种可能的选择。尽管没有GCDH的动物模型基本正常，但它们无法耐受高蛋白饮食。这很重要，因为一些黑色素瘤患者的肿瘤GCDH也很低。考虑到这种酶在蛋白质加工中的作用，作者认为，缺乏GCDH的肿瘤也可能容易受到高蛋白食物的影响，从而建立了一种潜在的饮食治疗方法。此外，降低肿瘤中的GCDH水平可以通过选择蛋白质饮食来补充。

GCDH抑制显示出显著的治疗前景。因为没有GCDH的正常细胞大多不受影响，所以GCDH抑制剂对黑色素瘤细胞非常具有特异性。Ronai实验室现在正在与Sanford Burnham Prebys的Conrad Prebys化学基因组学中心的科学家合作，以确定可能成为未来黑色素瘤治疗起点的小分子GCDH抑制剂。

“在这项研究中，我们使用基因方法来抑制GCDH，这为寻找小分子抑制剂提供了概念证明。”Verma说，“事实上，我们正在积极寻找可以抑制GCDH的潜在药物，这将成为新型黑色素瘤疗法的候选药物。”