Cancer Cell | 肿瘤微环境与神经科学交叉: 新的癌症标志性特征

原创 Circle 图灵基因 2023-04-20 10:11 发表于江苏

撰文： Circle

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亮点:

肿瘤发生的多步骤过程背后的机制可以提炼成一个逻辑框架，包括获得功能能力，即所谓的癌症特征，这些特征被认为是恶性肿瘤的必要条件。这些能力既体现在转化的癌细胞中，也体现在共同构成肿瘤微环境(TME)的异型附属细胞中，是由癌表型的某些异常特征所传达的。这一观点讨论了神经系统和特征能力诱导之间的联系，揭示了神经元和神经投射(轴突)作为肿瘤微环境的特征诱导成分。我们还讨论了癌细胞中异常激活的自分泌和旁分泌神经元调节回路，这可能构成了一个独特的“使能”特征，有助于特征功能的表现和随后的癌症发病机制。

2023年3月13日，Hanahan教授团队在线发表题为“Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment”的文章。文中作者提到了生物医学中一个令人兴奋的前沿领域，那就是神经系统和癌症之间的交叉。

癌症的特征构成了一个理论框架，该框架已被证明对解释癌症及其潜在机制的巨大复杂性具有持久的效用。该理论的核心涉及八种获得性功能能力特征和两个“使能特征”，即肿瘤状态的异常，有助于获得上述特征能力。虽然核心概念继续引起共鸣，但越来越多的证据表明，其他潜在的可推广参数也很重要，而且不容易被归类到十个核心特征参数的特定范围内。最近，一些临时参数被提出来刺激争论、讨论和实验阐述:表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态微生物群和肿瘤微环境(TME)中的衰老细胞。没有提到的是生物医学中另一个令人兴奋的前沿领域，那就是神经系统和癌症之间的交叉。这是本文的主题。

1.神经元和神经支配对特征能力习得的影响

神经系统遍布全身，不仅能实现运动和感觉等功能，还能支配组织干细胞，以调节不同器官和组织的发育、稳态和再生。因此，神经系统类似地调节癌症表型也就不足为奇了，通常是通过与健康组织中的作用相似的神经机制来调节。在这里，我们将考虑几个例子，说明神经支配如何影响各种特征能力的获得，如图1所示。

2. 神经元活动促进增殖信号

在某些中枢神经系统(CNS)肿瘤(胶质母细胞瘤、弥漫性固有脑桥胶质瘤和视神经通路胶质瘤)中，谷氨酸能神经元活动通过神经元和其他基质细胞释放的旁分泌有丝分裂原以神经元活动依赖的方式驱动增殖信号。除此之外，谷氨酸神经元和胶质瘤细胞之间的功能性突触信号也可以调节胶质瘤细胞的增殖和生长。而且，中枢神经系统以外的神经系统与癌症的相互作用也促进了增殖信号。

3. 神经活动传递着对细胞死亡的抵抗

前列腺交感神经化学切除术的影响包括异种移植前列腺癌细胞的植入受损以及正常前列腺上皮细胞凋亡增加，强调了前列腺交感神经支配的一般营养作用。小鼠中Adrb2、Adrb3或两者基因的缺失表明，在缺乏β2和β3肾上腺素能受体的情况下，单个β-肾上腺素能受体的缺失会延迟异种移植肿瘤的发展，并对肿瘤的移植产生严重的抑制。在中枢神经系统中，神经元活动也可以调节肿瘤的发生和维持。在前面提到的nf1相关视神经胶质瘤的GEMM中，低级别胶质瘤形成于视神经和交叉，在预期发生肿瘤之前，通过减少视觉刺激(在完全黑暗的环境中饲养动物)调节视神经活动完全阻止了肿瘤的形成。

大量研究证明了神经支配在多种肿瘤类型中传递抵抗细胞死亡的标志中的重要作用。未来工作的一个有趣的推论将是确定这种对肿瘤维持的神经元贡献的破坏是否有可能与细胞毒性和其他抗癌疗法协同作用。

4. 神经活动刺激侵袭和转移

在前列腺癌的一项研究中，副交感神经的胆碱能神经支配通过前列腺基质细胞表达的毒蕈碱受体(Chrm1)调节肿瘤的侵袭和转移。通过药物或基因上阻断前列腺TME的毒蕈碱信号，肿瘤细胞的增殖、侵袭和远处转移显著减少，说明副交感神经支配在侵袭和转移的标志中的作用，以及进一步维持增殖生长。有线索表明，组织神经支配和癌细胞之间的相互作用可以积极促进神经周侵袭（PNI）。在一个中枢神经系统癌症的举例中，谷氨酸能神经元-胶质瘤突触也在胶质母细胞瘤侵袭中发挥重要作用。ampar介导的突触输入到肿瘤边缘的胶质瘤细胞亚群促进了它们的侵袭性。

5. 神经元促进肿瘤促进炎症

在NF1相关的低级别胶质瘤(LGGs)中，小胶质细胞和骨髓来源的髓系细胞分泌的CCL5被发现促进肿瘤生长。这些细胞的CCL5分泌反过来依赖于肿瘤浸润CD8+淋巴细胞的旁分泌信号。TME中的神经元分泌旁分泌因子midkine，刺激CD8+淋巴细胞募集和激活，分泌趋化因子CCL4，从而诱导微胶质/髓系细胞表达CCL5，从而触发细胞周期(增殖信号)，抑制癌细胞凋亡细胞死亡。

因此，值得注意的是，这种机制以一种不同寻常的方式传达了逃避CD8+ T细胞免疫破坏的标志能力，不是通过限制它们的化学吸引和浸润，而是通过将被招募的表面上“激活”的CD8+ T细胞维持在一种状态，这样就没有明显的T细胞攻击和杀死癌细胞。因此，CD8+ T细胞形成了一种不寻常的肿瘤促进炎症的基础，这种炎症传递了维持增殖信号、抵抗细胞死亡和逃避免疫破坏的标志性能力。

6．癌细胞对神经元调节回路的共同选择有助于协调其特征能力

除了肿瘤神经支配对标志能力诱导的影响之外，神经生物学和癌症生物学之间相互联系的另一个维度在于多种来源的癌细胞中神经元信号和调节回路的表达，而不仅仅是与神经元有本体论关系的癌细胞。多种信号受体在癌细胞中表达，由同源配体的自分泌和/或旁分泌刺激，后者通常涉及配体与各种神经支配亚型的“前馈”交换。除了本文所考虑的本质上典型的神经元信号机制的参与外，癌细胞还可以表现出明显的神经元结构特征。下面的研究说明了一个新兴的认识，即在癌细胞中异常运作的多种增选神经元调节机制可以对驱动癌症发病机制的获得性功能能力做出器质性的贡献。（图2）

7. 神经营养因子和神经递质介导的自分泌/旁分泌信号促进增殖和血管化

在PDAC小鼠模型中，观察到肿瘤交感神经控制释放的慢性应激诱导的去甲肾上腺素刺激PDAC癌细胞中表达的β2肾上腺素能受体(ADRB2)，从而上调神经营养配体NGF和BDNF的表达和分泌，产生自分泌和旁分泌效应，共同加速肿瘤发生和减少生存。神经胶质瘤中AMPA受体介导的谷氨酸信号通路和乳腺癌脑转移中的NMDA受体介导的谷氨酸信号通路。神经胶质瘤中的这种神经递质信号通过神经营养因子(BDNF)信号的阐述和加强，促进谷氨酸能神经元到胶质瘤突触的数量和强度的增加。

总的来说，神经营养因子和神经递质的多因子扩增，包括TME中癌细胞和神经轴突之间的自分泌和旁分泌信号串扰，伴随着这些受体的表达和这些以及其他细胞类型中受体介导信号的激活。内皮细胞和肠簇细胞-证实有助于获得几个标志性的能力，更有可能在未来的研究中得到阐明。

8．GABA介导的自分泌信号的增殖和免疫逃避

GABA由谷氨酸脱羧酶(GAD1/2)从细胞内谷氨酰胺转化而来，通过GABAAR和GABABR两种受体发出信号，在中枢神经系统中作为抑制性神经递质分泌。GABA水平在晚期人类肿瘤中升高，与预后呈负相关，GAD1和GABABR的表达也是如此，它们通常在癌细胞中共表达，从而建立了自分泌信号循环。虽然β-catenin长期以来一直被认为是某些肿瘤环境中的增殖诱导癌基因，但GABA刺激的肿瘤生长的损伤在免疫正常小鼠和免疫缺陷小鼠中更为明显，这意味着逃避适应性免疫。

9．谷氨酸介导的自分泌/旁分泌信号的侵袭/转移标志

另一个重要的神经元信号通路涉及谷氨酸刺激的NMDA受体，通常参与突触传递。虽然突触旁分泌，在胰腺肿瘤中，神经内分泌和导管自分泌信号活动被诱导。谷氨酸转运蛋白被上调以分泌谷氨酸，从而激活在同一癌细胞中表达的NMDAR。其结果是对两个标志的影响:扩散和最显著的入侵。相比之下，谷氨酸对NMDAR的旁分泌激活在侵袭性三阴性乳腺癌中是明显的，其中NMDAR信号促进了脑转移的定植。在这种情况下，谷氨酸不是由乳腺癌细胞本身分泌的，而是通过三阴性乳腺癌(TNBC)细胞与大脑神经元突触的联系以旁分泌的方式提供，其中谷氨酸是在突触传递过程中分泌的。同样，如上所述，谷氨酸信号通过真正的突触促进了胶质瘤的肿瘤侵袭和脑定植。

10. FMRP调节侵袭、转移和免疫抑制

癌细胞对神经元调节机制的吸收超越了配体受体信号，其中一个显著的例子是前面提到的FMRP，一种通常参与突触传递的神经元调节蛋白。FMRP在神经元中受谷氨酸刺激的NMDAR信号控制，在某些癌细胞中，这种信号通路异常上调。然而，值得注意的是，FMRP在人类实体瘤中广泛过表达，其中许多实体瘤不显示NMDAR活性，这表明存在额外的调控机制。最近，在多种肿瘤模型中，FMRP已被揭示为免疫抑制TME的主要调节因子，并涉及人类癌症。

癌症在发生肿瘤和恶性发展过程中获得的功能能力(癌症的标志)的整合已被证明是一个持久的概念框架，用于提取疾病令人生畏的复杂性。本文提出的示范性研究表明，神经系统具有深刻的影响，表现在肿瘤神经支配和神经元调节回路中，并在癌细胞中起作用。就像另一个正在出现的参数，即肿瘤及其宿主的多态微生物群，与肿瘤促进炎症有部分但不完全重叠。这两种表型特征都能引发促进肿瘤的炎症，但每一种都有更广泛的影响，使特征能力在逻辑上不被归类为炎症的组成部分。

教授介绍

Prof. Douglas Hanahan

Hanahan教授被誉为推动癌症研究功能基因时代的先驱之一。1978年至1988年，Hanahan教授在纽约冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)工作，最初是一名研究生，后来成为团队的带头人。从1988年到2010年，他在加州大学旧金山分校生物化学和生物物理系任教。他曾入选美国艺术与科学学院(2007年)、医学研究所(美国)(2008年)、美国国家科学院(2009年)和EMBO(2010年)。2011年，Hanahan获得了英国邓迪大学的荣誉学位。

他的多学科研究方法有助于对肿瘤微环境的理解。他是第一个证明肿瘤微环境是抗肿瘤细胞毒性t细胞攻击的障碍之一。他帮助建立了炎症可以促进肿瘤的概念，探索肿瘤浸润免疫细胞、癌症相关成纤维细胞和血管细胞以及细胞外蛋白酶的功能，这些细胞外蛋白酶通过与癌细胞的相互作用影响肿瘤的发展和进展。

Prof. Michelle Monje

Monje教授是一名神经科学家和神经肿瘤学家，她促进了我们对产后大脑发育的理解，并将她的发现转化为有前途的儿童脑肿瘤治疗方法。作为一名执业医生和研究科学家，Monje为她在健康和患病状态下神经元和神经胶质(支持)细胞的相互作用的研究带来了独特的视角。她的研究有可能转化为儿科癌症患者的临床治疗。

Micheile Monje 1998年获得瓦萨学院学士学位，2004年获得斯坦福大学医学博士学位。她在哈佛大学布里格姆妇女医院和马萨诸塞州总医院完成了住院医生实习，然后回到斯坦福大学进行临床和博士后研究。2011年，Monje加入了斯坦福大学的教职人员，她现在是神经病学和神经科学系的副教授。2021年，她被选为霍华德休斯医学研究所研究员。她的论文发表在《自然》、《科学》、《细胞》、《神经元》和《分子细胞》等科学期刊上。

参考文献:

Hanahan Douglas,Monje Michelle,Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment.[J] .Cancer Cell, 2023, 41: 573-580.