写在前面
作为癌症发生的hallmarker，CIN已成为一个临床研究的热门话题，不仅因为它在癌症诊断和预后方面的意义，还在治疗评价中起着重要的作用。苏州宏元拥有肿瘤染色体不稳定检测专利技术U.CAD(Ultrasensitive Chromosome Aberration Detection)，本文以U.CAD临床科研为例，就开展高质量的临床研究进行初步讨论。
苏州宏元近期对以下科研方向招募临床科研合作：
1、课题#20200701：术前外周血检测，mVI（微小血管侵犯）辅助诊断
研究之临床意义：肿瘤的大小、数目、大血管的侵犯一直作为评价肿瘤分期的主要指标，而精确的肿瘤分期是为了更好的选择治疗手段和评估预后。但是临床中我们经常会发现即使在同一个期别的肿瘤采用相同的治疗手段，肿瘤的预后仍然千差万别，究其原因肿瘤的生物学行为应该是肿瘤分期的重要依据，在大血管侵犯前的微血管侵犯（MVI）越来越得到重视，越来越多的研究表明出现微血管侵犯的肝癌需要更大的切除范围和更宽的消融边缘，应该更为慎重的作为肝移植的候选。
微血管侵犯作为一个病理概念，如何在术前进行精确预测更具临床指导意义，影像学检查的轴位显像和血清及组织的标记物检测为术前预测MVI带来了曙光。通过术前的MVI精确预测，能选择更合理的治疗方案，包括射频消融或肝切除，解剖性肝切除或局部切除，肝切除或肝移植，甚至可以拓展到新辅助和辅助治疗的取舍。
此外，传统意义大血管侵犯靶向治疗是首选，但是对于这些微血管侵犯靶向治疗也应该作为重要的系统治疗手段。这样才能真正做到给患者进行基于肿瘤生物学行为的个体化治疗（引用自宋天强教授，天津医科大学肿瘤医院）。
研究之原理：外周血检测到肿瘤细胞染色体不稳定，与肿瘤的血管侵犯程度成正比，因此检测外周血肿瘤DNA之CIN对MVI有较好预测作用。
前期数据（DEMO）：
前期文章
2、课题#20200702，术前外周血CIN检测预测（细胞癌vs胆管癌）
研究之临床意义：肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌。ICC约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%。ICC早期一般无症状，只有在进展期才会表现出持续的梗阻性黄疸或胆管炎性症状。现阶段肿瘤标记物对ICC的诊断缺乏敏感性和特异性。有别于肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma HCC），ICC需要更加广泛的淋巴结清扫。术前准确诊断ICC和HCC有助于制定合理手术计划。
研究之原理：肝细胞癌和肝内胆管癌，细胞起源不同，肿瘤生长以来的原癌基因不同，从全基因组角度观察，染色体变异规律亦不同。
前期数据（DEMO）：
3、课题#20200704，肝癌CIN检测用于预后判断
研究之临床意义：非整倍体（异常数量的染色体）是人类肿瘤的标志。在胚胎发生过程中，几乎所有非整倍体都具有致死性。正常组织中的非整倍体水平非常低，但有70-90％实体瘤中具有染色体畸变。非整倍性是染色体不稳定性（CIN）的结果：在有丝分裂过程中偶然发生的整个染色体的增减。
CIN可能导致基因组不稳定，并与肿瘤基因组高异质性，免疫逃逸和转移相关。此外，CIN和非整倍性与肿瘤的侵袭性，耐药性和患者预后不良相关。紊乱程度越高的肿瘤预后越差。
研究之原理 & 前期数据（DEMO）：
4、课题#20200705，FNA样本染色体不稳定性检测恶性甲状腺癌
研究之临床意义：甲状腺癌细针穿刺病理需要辅助以分子检测，来提高诊断准确率，以及提示恶性程度。
研究之原理&前期数据（DEMO）：
5、课题#20200706，术前外周血CIN检测用于胃癌筛查
研究之临床意义：部分胃癌可能的微小转移、脉管侵犯提示术前辅助化疗，外周血游离DNA检测（UCAD法）是胃癌微小转移的高效预测标记物。
研究之原理&前期数据（DEMO）：
6、课题#20200707，外周血CIN检测用于转移癌原发灶诊断
研究之临床意义：现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。
外周血采样也可以用于原发灶判断。2019年5月14日，GRAIL公司宣布，该公司开发的基于NGS技术的液体活检测试获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。同时，在2019 ASCO年会上，GRAIL公司公布使用甲基化技术优化的NGS液体活检测试在检测癌症并且判断其组织起源方面的表现。公布的摘要显示：这一液体活检在166名患者的血样中能够以87%的准确性判断出肿瘤的组织起源。判断乳腺癌的准确率达到96%，肺癌为88%，肝癌为90%，胰腺癌为100%。
研究之原理：不同癌症发生变异的基因组区域不同，借此可以预测原发癌症类型。
前期数据（DEMO）：
依照不同证据等级进行临床科研选项表
背景:染色体不稳定
分裂成为两个细胞是每一个细胞的梦想。（The dream of every cell is to become two cells.） ——弗朗索瓦•雅各布，1965年诺贝尔生理学或医学奖获得者
众所周知，一个正常的体细胞是不具备分裂能力的。在发育过程中，多细胞生物通过细胞周期检查点和细胞程序性凋亡等机制，为每个细胞的增殖与分化设置了程序，保证了多细胞生物作为一个整体运行，维持机体的生命。
然而，并不是每一个体细胞都甘心受到发育调控与细胞周期的限制。一些体细胞在突变之后脱离了有序的协作，转而追求自身的无限增殖。这些“叛变”的细胞在与正常细胞的增殖竞争中占据绝对优势，群体逐步扩大甚至侵入周围组织或者远端器官，导致了癌症。
100多年前，德国细胞学家西奥多·博维就提出了基因组不稳定是导致癌症原因。从那时起，人们发现基因组不稳定在癌症中几乎无处不在，是人类癌症的极为重要的生物学标志（hallmarker）。癌症中最常见的是染色体不稳定性(CIN)，它是指与正常细胞相比，癌细胞的染色体结构和数量随时间变化的高速率的增加。CIN是肿瘤的发生和进展的关键生物标志，是肿瘤表现为异质性的根本原因。
作为癌症发生的hallmarker，CIN已成为一个热门临床研究话题，不仅因为它在癌症诊断和预后方面的意义，还在治疗评价中起着重要的作用。例如，CIN与各类人类癌症的转移进展有关,包括前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠直肠癌和肾细胞癌等。在高度转移的人类肿瘤中观察到的高水平CIN，携带转移驱动和转移抑制基因的染色体的综合扩增或丢失。也有研究者推荐CIN为预后标记和治疗靶点。
关于高质量临床研究
【临床研究证据等级】
牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)提出了另外一套证据评价体系，可用于预防、诊断、预后、治疗和危害研究等领域的研究评价：
A级证据：具有一致性的、在不同群体中得到验证的随机对照临床研究、队列研究、全或无结论式研究、临床决策规则；
B级证据：具有一致性的回顾性队列研究、前瞻性队列研究、生态性研究、结果研究、病例对照研究，或是A级证据的外推得出的结论；
C级证据：病例序列研究或B级证据外推得出的结论；
D级证据：没有关键性评价的专家意见，或是基于基础医学研究得出的证据。
【临床研究成果质量对应表】
毫无疑问，好的医学论文要求较高的证据级别，一个可靠的医学检测产品也基于高等级的医学证据。我们把临床研究证据级别对应项、证据级别、样例杂志以及对应产品转化列表如下，以资参考：
关键点：
不同群体：设置单中心训练集，多中心验证集合，反复验证文章结论；
前瞻性研究：确定好研究方案后，注册NCT国际临床试验，文章发表时按照NCT注册时的方案设计进行撰写，防止偏离初衷对结果进行片面解释，文章结论的可靠性得到提高；
平行对照：新的检测方法需要设置有效的平行对照，比如尿液检测方法需要与常规尿液细胞病理做头对头比较，也就是同一个病人同一份尿液，新检测方法与尿液细胞病理做意义比较。
临床研究的起点：苏州宏元染色体不稳定数据库
我们检测了超过10000个癌症患者的低覆盖度全基因组测序数据（外周血、尿液、穿刺、组织样本等），涉及到21个癌症种类。对每一个癌症的筛查、基因组学特征和预后、治疗后克隆演变都进行了数据采集。可以作为染色体不稳定临床研究的起点，视为“单中心”数据，通过进一步补充多中心验证集合和平行对照方法，提高临床研究质量。
基于以上数据库，可以对对每一个癌症的筛查、基因组学特征和预后、治疗后克隆演变进行了深入研究，每一个癌症涉及到的临床研究课题列表如下：
苏州宏元历年文章一览表（部分）
按照以上临床研究思路，目前苏州宏元已发表科研论文超过20篇，部分文章如下，以资参考：
【关于苏州宏元生物科技有限公司】
苏州宏元生物科技有限公司成立于2018年，是一家专注于人类动态基因组大数据挖掘和临床诊断方法开发的科技公司。公司拥有完全自主知识产权的核酸分子检测技术——UCAD超灵敏染色体畸变检测，通过特定的血液游离基因组图谱（Cell-Free Genome）检测能够挖掘到与肿瘤有关的少量染色体畸变，打破了传统诊断方法因为突变片段太小或突变含量太少而检测不到的壁垒。
【关于杭州康伯微基因科技有限公司】
杭州康伯微基因科技有限公司是一家专注于肿瘤早筛与辅助诊断的精准医疗公司，业务范围包括临床科研项目转化、辅助诊断产品开发、市场营销与运营管理等。作为宏元生物主打产品——QuiCAD免疫治疗疗效快速评估产品的中国区总代理，康伯微致力于推动该产品与现有的免疫治疗疗效预测策略形成有效互补，实现肿瘤免疫疗法临床获益最大化，造福癌症患者。
