世界卫生组织特使戴维·纳巴罗（David Nabarro）说：“ 新冠病毒将在相当长一段时间内困扰着人类，直到我们拥有一种可以保护我们的疫苗为止。”

人类与传染病搏斗的历史证明，要想最终控制住瘟疫传播，终极手段只能是疫苗。只有相当多的人获得了免疫，传染病才会被消灭。

在预计新冠疫情还会出现第二波、甚至第三波的情况下，世界各国的疫苗研制竞赛已经展开。根据世界卫生组织的统计，截至5月11日，全球总共有8种新冠病毒疫苗进入临床试验阶段，还有另外102种疫苗处于研发当中。

在这8种疫苗当中，有4种来自中国。另外4种中，2种由美国公司研制，一种由英国牛津大学研制，还有一种由德国BioNTech公司与美国辉瑞制药联合研制。

人体挑战试验缩短疫苗研发时间

一般一种疫苗从开始研究到最终批准上市，需要数年甚至数十年时间。此前最快纪录是4年：流行性腮腺炎疫苗被认为是有史以来最快的疫苗，从收集病毒样品到获得药品许可，花了4年时间。

因为新冠病毒大流行如此迅速、波及面如此之大，所以新冠疫苗研制已经走上了非常规的超高速车道，预计研制时间将大大缩短。但即使这样，很多国家的科学家都预计新冠疫苗距离大规模应用至少需要12到18个月的时间。

在疫苗获准上市之前，一般至少要进行三期的临床试验。一期临床试验重点是观察使用的安全性；二期临床目的是针对疫苗在人群中初步有效性与安全性的结果，进一步进行确认；三期临床试验是要在大样本量上真正确定疫苗的有效性。

一期、二期临床试验均由健康志愿者来做，相对比较容易募集。三期需要观察一个流行周期自然环境下疫苗的保护性，但是现在包括中国在内的很多国家将面临的一个情况是，新冠病毒感染病例直线下降，三期临床试验失去了测试的环境，那么将无法证明疫苗到底管不管用。

要获得有关疫苗是否有效的统计学意义信息，需要进行大规模研究，耗费大量时间。解决三期试验固有的耗时性的最简单方法是进行“人类挑战”试验。

生物伦理学家尼尔·艾尔（Nir Eyal）和流行病学家马克·利普西奇（Marc Lipsitch）、彼得·史密斯（Peter G. Smith）在最近发表在《传染病杂志》上的一篇文章中呼吁进行“人类挑战研究”，以尽快测试冠状病毒疫苗在开发过程中的有效性。

所谓人类挑战试验就是将试验对象故意暴露在感染源之下，来判断疫苗是否能激发免疫效果，而不是观察他们在自然环境下感染的概率。非常规的人类挑战试验可以替代样本量大且耗时的三期临床试验，为新冠疫苗上市争取宝贵时间。

在疫苗的临床试验中，要为某些受试者提供疫苗，而另一些受试者接种的则是安慰剂，然后观察他们在正常生活中感染新冠病毒的概率。对两组受试者进行比较，得出疫苗是否有效的结论。

但是常规试验的问题是，一个健康人，在正常生活中都采取了防护措施，很可能不会被感染。这使得很难在接种疫苗的人群和未接种疫苗的人群之间真正进行比较。也许他们最终都一样，因为两组中都没有人暴露于病原体。如果是这样的话，这样的临床试验就没有告诉我们任何有用的信息。

但是在非常规的挑战者试验中，所有试验志愿者都在接种疫苗或安慰剂后接触了新冠病毒。这样就可以更清楚地了解疫苗在实际面对要预防的疾病时的性能。

跟常规的三期试验中一样，人类挑战试验为某些受试者接种疫苗，而另一些则为安慰剂，然后故意使他们暴露于新冠病毒之下。

后果是显而易见的，有些测试对象会生病。毕竟，疫苗可能不起作用，即使起作用，还有的试验对象接种的是安慰剂。而且更糟糕的是，如果人们生病，其中一些人可能会死亡。

这有悖于传统医学伦理，即不应故意给人类制造伤害。但是提倡人类挑战试验的专家认为，现实世界的道德胜过医学道德，为了人类整体的安全，这样的风险值得一冒。

他们建议在具体试验中可以采取一些措施将风险降到最低。根据目前对新冠的了解，它在年轻人当中的致死率是非常低的。《柳叶刀》上发表的一篇论文显示，新冠整体的死亡率约为0.66％，但是在20岁以下人群的死亡率则为0.03%。如果只允许年轻人参与人类挑战试验，那么死亡的风险就非常低。

此外，还应在舒适的条件下将志愿者与一般人群隔离开来，并确保绝对一流的护理。为了进一步缓解道德问题，可以从高风险的地理区域或行业中招募志愿者。

艾尔等人认为，人类挑战试验将使研究人员能够更快，更确定地确定拟议疫苗的有效性。他们认为，新冠疫苗的人类挑战试验只需约100人，也会用最短的时间得出结果。

新冠疫苗如何让人体产生免疫

人类很早就知道用接种病原体的方式达到预防传染病的目的。《出埃及记》当中有过这样的记载：耶和华吩咐摩西、亚伦说，你们取几捧炉灰，摩西要在法老面前向天扬起来。这灰要在埃及全地变作尘土，在人身上和牲畜身上成了起泡的疮 。这“起泡的疮”就是烈性传染病天花。

世界上第一种有效预防天花传播的方法出现在公元900年的中国。医生会从天花患者的伤疤上蹭一下，然后摩擦到健康人皮肤上的切口里。这种过程称为“人痘”接种。

18世纪末，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明了一种更安全的天花疫苗。他把表现和天花很像的牛痘接种给人类，詹纳把他发明的方法称为“种痘”（vaccination），这个名字来源于拉丁语的“牛痘”（Variolae vaccinae）。

疫苗之所以能让人体抵御疾病，是它让人体事先产生抗体。当细菌或者病毒等病原体（与抗体相对称为“抗原”）入侵时，抗体能够将其阻断，或者召唤免疫系统其他机制来消灭外来物质。这是人体一种自体防御机制。

不过，就好比是一把钥匙只能开一把锁，一种抗体仅能和特定的一种抗原相结合。所以新冠病毒疫苗就是要在人体内产生能够抵御新冠病毒的抗体。

目前世界地正在研发的新冠病毒疫苗利用的研发平台不同，但大部分都基于一个主要原理。人们知道，新冠病毒是通过其表面的刺突蛋白与人体细胞上的“血管紧张素转化酶2（ACE2）”结合实现感染。

所以新冠病毒疫苗就是以刺突蛋白为靶点，通过在人体内模拟刺突蛋白，诱导人体免疫系统产生能够结合新冠病毒的中和抗体。

通俗点说，疫苗的作用就是在注射进人体内之后，假扮成新冠病毒的刺突蛋白，训练人体免疫系统产生相应的抗体。在以后真正的新冠病毒入侵之时，体内已经具备了可以杀死病毒的抗体，人们就不会生病了。

不同种类新冠疫苗的差异重要吗

经过多年发展，人类在疫苗制备上已经掌握了不同的方法，并且应用了最新的基因技术。目前在研的新冠疫苗，主要包括灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗、基因亚单位疫苗和核酸疫苗等，这些疫苗有什么不同？

灭活病毒疫苗：就是将病原微生物灭活后，保留全微生物体做成的疫苗。通俗地说，就是把死掉的病毒的“尸体”，扔到体内的免疫细胞前，让它记住病毒的模样，下次有类似病毒来了马上产生免疫力。灭活疫苗由完整病毒组成，致病性丧失，但仍保持病毒的全部或部分免疫原性。

减毒活疫苗：实际上还是活的病毒，但是其毒力被减小了。病毒可以通过外来宿主——比如培养液或者活体动物——来减小毒性。办法是将初始病毒感染一种新宿主，有一些病毒会产生变异，变得更适应新宿主并大规模复制，但是却不那么适应原来的宿主了。这种“减毒”的病原体，可以让人体免疫系统轻易杀死并产生抗体，从而形成免疫力。

亚单位疫苗：它是利用病原体结构的某一部分(即亚单位)制得的疫苗。其方法就是对病毒进行裂解、提纯，只保留病毒结构的一部分作为抗原。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，不含有病毒核心的遗传信息，所以能够避免产生许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。具体都新冠疫苗，就是提取病毒表面的刺突蛋白，将其作为抗原给人注射，从而产生抗体。

病毒载体疫苗：就是利用某种病毒作为载体来递送抗原。病毒载体可以看作是一辆卡车，搭载新冠病毒的刺突蛋白驶入人体内。这种病毒本身不会致病，却可以对插入的基因引起强烈的细胞免疫应答。从历史上看，减毒活复制疫苗，而不是灭活的疫苗，给人类提供了更有效的保护。像麻疹、腮腺炎、风疹、小儿麻痹症等减毒疫苗，基本上引起了终身保护性免疫。相比之下，灭活或亚单位疫苗诱导的免疫力通常持续时间有限。病毒载体分为两类，一种是复制缺陷性载体病毒，无排毒的隐患，同时又可表达目的抗原，产生有效的免疫反应；另一种是具有复制能力的病毒，它们可作为外源基因的载体而保持自身传染性。中国军科院主导研制的疫苗即是一种病毒载体疫苗。它采用的5型腺病毒载体，是一种非复制型腺病毒载体。腺病毒载体是一种经过充分研究的疫苗类型，从1周到90岁的年龄，已经安全地在成千上万的受试者中使用了腺病毒，这些疫苗针对的是超过10种不同的疾病。

核酸疫苗：分为RNA（核糖核酸）疫苗和DNA（脱氧核糖核酸）疫苗，这类疫苗是将编码抗原蛋白的RNA或DNA片段直接导入人体细胞内，不需要嵌合到病毒基因里面。跟以上几种疫苗不同，核酸疫苗是一种新型疫苗，之前的疫苗都是围绕细菌或者病毒来做文章，而核酸疫苗完全绕开了病毒，最大优点是可以快速制备且安全性较好。DNA疫苗的结构十分简单，它主要由大肠埃希菌来源的质粒组成，没有感染性，只编码目的蛋白质而不包含其它病毒或细菌蛋白质。mRNA是一类单链核糖核酸，携带蛋白质编码的遗传信息，传递到核糖体机器后能直接翻译成蛋白质，故名“信使核糖核酸”。它如果能翻译成S蛋白，就会产生免疫反应。与传统的灭活疫苗、减毒活疫苗相比，这种疫苗的开发更便捷高效。灭活疫苗、减毒活疫苗在开发过程中，要对活病毒进行扩增，扩增规模设施和安全防控的挑战较大。开发mRNA疫苗则不需要扩增病毒，关键步骤是在体外合成一种能翻译成特定蛋白质的mRNA，这种技术如今已很成熟。

根据世卫组织的统计，目前处于研发和临床试验的108种新冠病毒疫苗中，亚单位疫苗数量最多，约占40%，其次是重组病毒载体疫苗25%和核算疫苗24%，技术上比较传统的减毒和灭火器疫苗只占很小的比例。这反映了科学界对于新技术的应用的渴望，以及快速迅捷研制出疫苗的需要。

不过，其实疫苗研制的不同技术平台并没有高低贵贱之分，应用了最新科技的疫苗，最终效果未必好。评判疫苗是否成功，要看疫苗的安全性、有效性和可及性，最重要的是要对人体无害，并且能够起到免疫作用。

疫苗成功的几个指标

评估一个疫苗是否成功有3个指标：安全性、有效性、可及性。

疫苗首先应该是对人体无害的。有一些待选疫苗会产生“抗体依赖性免疫增强反应”的危险。一般情况下，人体内的抗体会抵御病毒，让它们无法感染细胞，然而在有些情况下，抗体会扮演“特洛伊木马”角色，协助病毒入侵细胞，提高感染率，这就是“抗体依赖性免疫增强”现象。有研究称，SARS病毒疫苗在猴子试验中发现了这种副作用。当猴子接种了表达SARS病毒刺突糖蛋白的重组疫苗后，再被这种病毒感染，急性肺部损伤反而会加重。目前进入临床试验的几种疫苗一般都已经通过了安全性的测试。例如，中国军科院主导研制的疫苗采用腺病毒作为载体。腺病毒是一种没有包膜的DNA病毒，从上世纪六十年代开始用做疫苗制备以来，很少报告不良反应，被长期应用证明是一种安全可靠的病毒载体。

疫苗发挥免疫作用靠的是刺激人体产生相应的抗体，但并不是说疫苗能够产生抗体就万事大吉了。有一些是在体外试验能产生抗体的疫苗，未必能在人体内部产生抗体；一些能在动物试验中证明免疫效果的疫苗，打入人体后也未必产生同样效果。更为重要的是，刺激产生抗体并不等于获得免疫力。我们可以观察到打了疫苗以后，有多少人的抗体阳转、抗体的平均水平是多少，但是不知道抗体到底能不能保护健康人群。评价疫苗有效性最主要的标准，是要看在传染病流行期内，它能否安全有效地保护高危人群，降低感染率及发病率。但是因为现在新冠疫情逐渐平稳，确诊病例逐渐减少，恐怕会影响到验证疫苗的有效性。多年前SARS疫苗的研制就碰到了这样的问题，因为SARS再未大规模暴发，也就无从验证SARS疫苗真实的有效性到底如何。

最后，疫苗的可及性也很重要。其生产工艺有多复杂？如何保障生物安全？这些问题决定了疫苗能否大批量生产，在较短时间里让大量人群接种。尽管目前进展最快的疫苗也才进入到二期临床试验阶段，但是有的公司已经开始为投产做准备了。因为生产新的疫苗需要建立一条新的生产线，设备、人员都要提前准备，如果等到疫苗所有临床试验做完并获得监管部门批准上市，再进行生产那就晚了。生产与临床试验同时推进，虽然是冒险烧钱，但为了能让疫苗赶在今年流感季开始的时候上市，这也是没有办法的办法。

相关资料：

Nir Eyal等人在《传染病杂志》上发表的论文：

https://academic.oup.com/jid/article/221/11/1752/5814216

《柳叶刀》上关于新冠致死率的研究：

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30243-7/fulltext