了解肿瘤细胞形成或者其他特征为开发新的抗癌疗法提供了方法。科学家在自然杂志上发文发现某些癌细胞合成蛋白质的方式发生变化。
人们对肿瘤细胞的微环境，尤其是与其他免疫细胞之间的相互作用非常感兴趣。例如，在肿瘤附近，T细胞这种免疫细胞激活后，会分泌信号蛋白干扰素-γ来杀死肿瘤细胞，干扰素-γ是一种在抗病毒的效果很好的成分。
如果一旦发现干扰素分泌增多后，癌细胞迅速增加氨基酸色氨酸的酶的表达。因此，与正常细胞相比，癌细胞中的色氨酸含量由于被色氨酸酶水解后产量出现下降。使用体外原癌细胞实验，科学家研究了这种干扰素-γ导致肿瘤细胞色氨酸含量降低原因。他们对细胞的基因进行了改造，使得细胞表达编码绿色荧光蛋白DNA序列，这些DNA序列通常会导致色氨酸掺入蛋白质中。预想本来应该是色氨酸含量降低会导致蛋白质合成受阻，但出乎意料的是，科学家发现尽管色氨酸耗尽，细胞仍能合成蛋白质。
科学家发现，在没有色氨酸的情况下，蛋白质合成仍然可以发生主要是由于一个变化。在色氨酸充足的条件下，一种转移RNA序列可以识别色氨酸编码密码子，与色氨酸特异性结合，因此在信使RNA 的翻译过程中会提供色氨酸残基，这种残基会不断进入正在合成的蛋白质中。然而，科学家发现，在色氨酸耗尽时，苯丙氨酸结合色氨酸密码子的tRNA，苯丙氨酸的结构和色氨酸很相似。结果，在色氨酸密码子的解码过程中，转运的是苯丙氨酸而不是色氨酸，从而改变了密码子的传统含义（图1）。作者发现这种密码子重新变化的现象发生在很多种类型的癌细胞中。
图1 | 癌细胞改变了蛋白质合成的正常逻辑。
a图中，在健康细胞中，遗传密码的信息在信使RNA中，意味着信使RNA (mRNA) 的特定密码子合成特定氨基酸（例如称为C、H 和氨基酸的单字母代码中的 E —— 被制成蛋白质。例如，密码子 TGG 被互补 RNA 序列 (ACC) 的tRNA识别，最终tRNA 提供色氨酸插入蛋白质合成。b图中，癌细胞活化免疫细胞T 细胞相互作用后，导致其中色氨酸含量不足。当蛋白质干扰素-γ驱动酶 IDO1出现表达时会发生这种情况，这种酶会水解色氨酸。科学家报告癌细胞可以通过色氨酸密码子在翻译的之后掺入的氨基酸来应对这种情况。识别色氨酸密码子的tRNA 转而与苯丙氨酸（单字母代码中的 F）连接。这会改变蛋白质的氨基酸序列，从而可能影响蛋白质的结构和功能。
苯丙氨酸的错误插入对于癌细胞来说是一把双刃剑。一方面，它允许细胞避免由于色氨酸短缺而导致的蛋白质合成障碍。尽管缺少必需氨基酸，它们仍继续合成全长蛋白质，尽管由于氨基酸取代，这些蛋白质的形式与通常的不同。由于苯丙氨酸与色氨酸相似，因此蛋白质3D 结构的变化可能不如大多数其他氨基酸取代时发生的变化严重。因此，癌细胞存活。
另一方面，这些合成的异常蛋白质可能被人体特异性识别。科学家认为含有这些色氨酸-苯丙氨酸“取代物自身免疫反应的可能性。这些发现揭示了氨基酸合成和免疫应答之间关系，这种关系以前从未报道，可以探索其在癌症免疫治疗中的潜在用途，甚至可能用于抗癌饮食干预。
尽管苯丙氨酸和色氨酸之间的结构相似，但预计这种取代会改变许多蛋白质的结构并改变蛋白质的功能和代谢。已知的文献是这样的取代降低酶活性。理论上，取代物也有可能使某些蛋白质以新的方式发挥作用，例如通过改变酶底物识别域或使与通常蛋白质不同的蛋白质结合。探索这些取代如何改变单个蛋白质的特性以及它如何影响癌细胞将是很重要的。
这种替代现象尚未在正常细胞中发现，也未在某些类型的癌细胞中发现。科学家认为肿瘤周围免疫细胞微环境的差异是造成癌细胞之间差异的原因。然而，对发生这种氨基酸取代的关键条件的发现是本研究的一个局限性。查明所涉及的酶和物质成分和取代基产生所需的具体条件是未来的一项关键任务。
科学家发现增加了对遗传编码的多样性和动态性的认识。遗传密码（定义密码子和氨基酸之间关系的“规则书”）不是通用的；已知许多变体，包括我们自己的线粒体细胞器使用的变体，并且不断发现新变体，遗传密码中密码子分配的被认为是一个比较稳定的过程，涉及整个基因组中特定密码子的丢失或在很长一段时间内将其模糊解码为两种可能的氨基酸之一。一旦发生改变，这种改变通常被认为是硬连线的，并且细胞中的大多数蛋白质都是根据该细胞的遗传密码合成的。
然而，在许多微生物中已经观察到将“错误”氨基酸低效率地掺入蛋白质中的情况。这种偏差被认为微生物使其蛋白质变得更加多样性，从而适应外界胁迫刺激，并且在感染宿主期间尤其经常发生。例如，致病细菌链霉菌发生特定氨基酸的部分转换来帮助它们入侵植物。从宿主的角度来看，为了应对病毒攻击，哺乳动物细胞会增加含硫氨基酸随机错误掺入其蛋白质。这种氨基酸更可能与活性氧反应并中和。这个过程被认为可以缓冲蛋白质免受感染产生的活性氧产生导致的损伤。然而，科学家发现是更加出乎意料，因为它是对细胞而言是更有效和更具有特异性的应答反应。
是否有其他对遗传密码规则书进行有条件更改的例子有待发现？我们可能很快就会知道答案。通过质谱建立相关的数据库，基于蛋白质组学进行研究特定氨基酸取代的增加与特定病症或疾病是否是有关的。鉴于已经有大量可用的数据集，令人惊讶的是没有更早地发现取代基。正如物理学家理查德费曼所指出的，一个可能的原因是人类的想象力与自然的想象力相比是有限的。但是，一旦发现了一个例子，就不需要太多的想象力去寻找其他的了。
