元狩二年，汉武帝发起河西战役，霍去病在春季和夏季连续两次出兵，大破匈奴。第一次从陇西出发，西北行，斩匈奴八千九百六十级，杀折兰王、卢侯王，俘虏浑邪王子，收休屠祭天金人，还差一点俘虏伊稚斜单于的儿子。第二次出北地，经额济纳旗向南大迂回，攻祁连山，斩首三万二百，大破浑邪、休屠二部。秋天，浑邪王、休屠王向汉朝投降，霍去病前去受降，河西走廊从此并入中国版图。汉武帝先后在此设立了武威、酒泉、张掖、敦煌等郡。
吞并河西走廊，为汉朝开发西域奠定了基础。元狩四年，张骞第二次出使西域。遥想二十年前，张骞第一次出使，九死一生，去的时候被匈奴扣留十年，回的时候为躲避匈奴绕行青海，前后历时十三年。而这第二次，天壤之别，这是一次风光无限的出使。张骞率领三百位副使，骑着六百匹马，带着价值巨万的金帛，出河西走廊，正大光明，威风八面，尽显大汉雄风。从此，中国与西域正式建立联系。此后，汉武帝连续派出冒险家作为使者前往西域，这些使者走的远的要八九年才能回国，足迹遍布中亚、西亚和南亚，罗马、安息、印度都有人到达。
但是，由于主客两方面的原因，西域各国对汉朝的态度冷漠且不友好。西域各国既不清楚汉孰与我大，也不清楚汉孰与匈奴大。所以，他们并无主动亲近汉朝的动机。而汉朝方面，与西域交往的初心是纯军事目的。张骞第一次出使西域，是为了寻找大月氏，从而夹击匈奴，第二次出使，是为了争取乌孙，从而断匈奴右臂。但是，除了乌孙之外，西域其他国家在军事方面帮不上忙。于是，后来的汉朝使者就不再是张骞这种人物了，而多是妄言无行之徒，不宣扬国威和巩固邦交，反而大肆走私牟利，做出各种违法乱纪之事，画风不忍直视。就这样，在西域诸国看来，汉朝就是一个人傻钱多的国家而已，慢慢都不再给面子了。最恶劣的是新疆东部的车师、楼兰两国，不但公开抢劫汉使，而且甘当匈奴耳目。所以，此时，丝绸之路的概念还不能成立。
元封元年，汉武帝发兵教训车师和楼兰。赵破奴率军西征，曾经被楼兰抢劫过的汉使王恢作向导。战争出奇的顺利，可谓手到擒来。仅先头的七百骑兵，就轻松攻破楼兰，还俘虏了楼兰王，接着又攻破了车师，俘虏车师王，最后暴兵威于西域诸国。
此后，西域情况略有改观，西汉和各国的交流交往也日渐增多。大批外国使者来到中国，知道了汉朝究竟有多么广大。但是，西域各国普遍跑偏了，他们都把重点放在汉朝到西域的距离上。他们发现楼兰和车师以西，北路有匈奴遮挡，南路是茫茫大漠，汉朝虽强，但威胁不到西域。所以，他们反而更嚣张、更骄恣了。
几年后，发生一起事件，发展成汉朝远征西域的导火索。汉武帝了解到大宛国贰师城所产的汗血马十分优秀，于是派使者车令带着千金和一尊金马，前往大宛求购。但是，大宛权贵认为，汗血马是国宝，不可轻予，而且汉朝那么远，能奈我何，就坚决不卖。车令大怒，砸碎金马而去。大宛人十分不爽，就令其属国郁成劫杀车令。
这一流血事件传回国内，汉武帝震怒。曾经出使西域的姚定汉向汉武帝进言，大宛国力孱弱，只需要三千军队，就能轻松灭掉大宛。回忆起当年赵破奴只用七百人就能攻破楼兰，汉武帝对姚定汉的见解深以为然，决定派李广利远征大宛。
