今年Cell杂志评选出的Best of Cell 2024中，精选了12篇突破性研究论文，它们揭示了诸多长期悬而未决的科学之谜，有趣更有意义：
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探索针对1型糖尿病的干细胞疗法；......
在这12项研究中，有6项都应用到了单细胞/空间组学技术，百奥智汇将通过系列报道为大家展示单细胞/空间组学技术的力量。
研究疾病：1型糖尿病
样本类型：化学重编程多能干细胞分化而来的胰岛（CiPSC-islets）
应用技术：scRNA-seq
◎要点速览：
1. 利用化学诱导多能干细胞（CiPSCs）成功培育出患者自体来源的胰岛细胞
2. 将此类胰岛细胞移植到患者腹部特定部位后，实现了胰岛细胞的成功定植
3. 患者移植后恢复了无需外源性胰岛素即可调控血糖的能力
4. 经过1年的随访观察，该治疗方案达到了所有安全性和有效性的临床终点指标
研究背景
糖尿病是全球范围内威胁人类健康的重大疾病之一，目前胰岛移植治疗糖尿病虽然已有较好的临床应用基础，但传统胰岛移植因供体短缺、免疫排斥及移植部位限制等问题，严重限制了其广泛应用。人多能干细胞（PSCs）制备的胰岛细胞为糖尿病移植治疗提供了新的来源。研究团队成功地将人体细胞重编程为化学诱导的多能干细胞（CiPSCs），CiPSCs具备非基因整合、标准化、易规模化等优势，是理想的自体细胞来源。研究团队此前已成功将CiPSCs分化为功能性胰岛样细胞（CiPSC-islets），并在非人灵长类动物模型中验证其安全性与治疗糖尿病的有效性。基于这些临床前基础，本研究首次开展人体试验，评估自体CiPSC-islets移植治疗1型糖尿病的安全性与初步疗效，标志着个性化细胞治疗从实验室走向临床的重要一步。
研究思路
研究结论
该研究是一项首个人类 I 期临床试验（ChiCTR2300072200）的初步分析，聚焦于探索化学诱导多能干细胞衍生胰岛（CiPSC - islets）自体移植至腹部腹直肌前鞘下治疗 1 型糖尿病的可行性、安全性与有效性。
研究首先从一名 25 岁、有 11 年 T1D 病史且曾接受两次肝移植和一次胰腺移植（后因血栓并发症移除）的女性患者脂肪组织中，分离出脂肪源性间充质干细胞（ADSCs），通过已建立的四阶段化学重编程技术，利用小分子化合物将 ADSCs 诱导为自体化学诱导多能干细胞（CiPSCs），并筛选出细胞产量高、符合质量标准的 CiPSC-#8细胞系。随后，采用六阶段定向分化方案，将 CiPSC-#8分化为 CiPSC-islets，通过scRNA-seq验证，CiPSC-islets 的内分泌细胞与原生胰岛对应细胞的整体基因表达谱高度相似，且包含约 60% β 细胞、10% α 样细胞、10% δ 样细胞等，符合胰岛细胞组成特征。该过程中对 CiPSC-#8及 CiPSC-islets 进行了一系列质量检测，其中包括：免疫缺陷小鼠体内移植实验，证实 CiPSC-islets无致瘤性且能稳定逆转糖尿病并维持人类 C 肽分泌；WGS/WES分析显示 CiPSC-#8及 CiPSC-islets 无新发致瘤性或致病性基因组异常；ddPCR检测CiPSC-islets 中无残留多能干细胞（PSC），说明不存在致瘤风险等。
满足移植前放行标准后，研究团队将 1,488,283 IEQ（19,843 IEQ/kg）的 CiPSC-islets 通过超声引导注射至患者腹直肌前鞘下，并结合患者因肝移植已使用的免疫抑制方案（他克莫司、吗替麦考酚酯、甲泼尼龙），额外采用巴利昔单抗和依那西普进行诱导治疗以降低免疫反应。术后 1 年随访显示，患者在移植 75 天后，完全稳定地脱离胰岛素注射治疗。移植后第 4 个月，患者的靶时血糖范围从基线值 43.18% 增加到 96.21%，同时伴有糖化血红蛋白下降。此后，患者血糖控制状态稳定，不使用外源胰岛素的情况下实现了超过 98% 的血糖 TIR，糖化血红蛋白在 5% 左右。在这一年的临床数据中，所有安全性和有效性临床终点均得到满足，患者未出现移植相关异常迹象。
研究意义
该研究首次证明了CiPSC-islets腹直肌前鞘下移植治疗1型糖尿病的安全性和有效性，实现了临床功能性治愈。这一成果为化学重编程技术在细胞治疗领域的应用提供了关键证据，有望推动再生医学在重大疾病治疗中的广泛应用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.004
本文原文链接：
Best of Cell 2024（五）| 揭秘化学诱导多能干细胞治疗1型糖尿病的临床突破
