一、 基本知识

1. 流行病学

1）好发广东等中国南方地区；明显地区聚集性、种族易感性、家族遗传性、发病率相对稳定；

2）30-50岁；

3）男：女 = 2~3.8 : 1

2. 解剖学

1）鼻咽位于颅底与软腭之间，连接鼻腔与口咽，分为六个壁：

      上壁：邻近颅底骨质结构

      顶后壁：邻近斜坡

      两侧壁：包括咽鼓管前区+咽鼓管区+咽鼓管后区

      底壁：软腭背面+后方咽峡

      前壁：鼻中隔后缘+两侧后鼻孔

2）咽隐窝> 侧壁 > 顶后壁

3）鼻咽癌常见生长侵犯途径：

A、侧壁肿瘤：

      a、茎突前间隙——蝶骨大翼(卵圆孔)——海绵窦

      b、茎突前间隙——翼内外肌——颞下窝

B、顶壁肿瘤

      a、破裂孔(岩尖、斜坡)——蝶窦、海绵窦

      b、蝶骨基底部——蝶窦、海绵窦

C、前壁肿瘤

      a、后鼻孔——鼻腔

      b、翼突、翼腭窝、软腭——眶下裂——眶尖——海绵窦、上颌窦、筛窦

D、后壁肿瘤

      a、茎突后间隙——斜坡、颈椎——枕骨大孔

      b、斜坡、岩尖(舌下神经管、颈静脉孔)——颈椎——颅内

E、下壁肿瘤——口咽——下咽

3. 病理

1）鳞癌（>95%）：非角化性未分化型癌 > 非角化性分化型癌 > 角化型癌 > 基底细胞样癌

2）腺癌（偶见）

二、临床表现

特点：局部浸润、区域淋巴结转移、较高远处转移

1. 早期症状

1）回吸性涕血（晨起回吸时痰中带血）、鼻咽大出血

2）鼻塞：进行性加重、单侧或双侧

3）耳塞、耳鸣、听力下降；反复发作分泌性中耳炎（40-60%）

2. 局部晚期症状

1）头痛：程度不一持续性钝痛，占70%

A、肿瘤向上侵犯颅底骨质、骨膜、颅神经、颅内结构

B、肿瘤向后侵犯枕骨髁、褱枕关节、颈椎(枕后、颈项部)

C、LN-M压迫颈内静脉，使筋脉回流受阻

D、肿瘤局部浸润感染，引起神经血管反射性疼痛疼痛

E、合并感染刺激颅底骨膜

2）张口困难：翼内外肌、翼腭窝受累

3）脑神经受累相关症状：失明（II）、复视、视力下降（III、IV、VI或侵入眼眶）；面部麻木感（V）；听力下降(VIII)；软腭上抬、声音嘶哑、饮水呛咳、转头、耸肩受限（IX、X、XI；颈静脉孔综合征）；伸舌(偏向患侧)、咀嚼、吞咽、语言功能受限（XII）

A、眶上裂综合征：肿瘤侵犯眶上裂，导致III、IV、V1、VI受损，表现为患侧眼球活动障碍、眼球固定、眼球外突、上睑下垂、瞳孔缩小、光反射消失、眼裂以上面部皮肤麻木感及痛温触觉障碍

B、眶尖综合征：肿瘤先侵犯眶尖，现有II受损致视力下降，肿瘤往后累积眶上裂后才出现眶上裂综合征，因此复视较视力下降出现时间晚，最终患侧固定性眼盲

C、垂体蝶窦综合征：肿瘤侵犯蝶窦、后筛窦，海绵窦内上侧(III、IV、VI)先受损，继而海绵窦外下侧V1、V2)受累。

D、岩蝶/海绵窦/破裂孔综合征：肿瘤子破裂孔、岩骨尖后继续往前、上、外部发展，先累积海绵窦的第VI对颅神经，继而顺次累积V1、V2和III、IV

E、颈静脉孔综合征：肿瘤自破裂孔、岩尖往后发展，侵犯至后颅窝颈静脉孔，使IX、X、XI受累

3. 颈部淋巴结转移

1）颈部肿块：60-80%；出现较早，10%患者的首发症状；II、III区为主；跳跃性转移少见

2）压迫相关症状：眼睑下垂、瞳孔缩小、面部少量出汗（Hornor征，颈部交感神经节）；与脉率一致的搏动性头痛、面颈胀痛（颈内动静脉受压）；体位改变引起的发作性突然晕厥（颈静脉窦过敏综合征）；声嘶、呼困、窒息（喉返神经）

4. 远处转移相关症状

骨（70-80%）、肝（30%）、肺（18%）；区域外淋巴结转移（腋窝、纵隔、盆腔、腹股沟）

5. 副瘤综合征

皮肌炎（0.1%）：皮疹 + 三项及以上，包括：皮肤肌肉炎症性改变（日光性皮炎、皮肤异色症、手及皮肤褶皱处炎性损害）；近端肢体肌无力；肌肉活检显示异常；血清激酶升高；心电异常。

多出现在卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤中

三、检查与临床诊断

1. 检查

1）体格检查：间接鼻咽镜；颈部浅表淋巴结触诊；颅神经受侵相关体征

2）全身状态评估：三大常规、大生化、凝血、心电图；EBV-DNA

3）局部区域检查：鼻咽部MRI(首选局部检查，且应包括颈部、锁骨上区)，电子鼻咽镜

4）病理检查：电子鼻咽镜加组织病理活检或浅表淋巴结穿刺活检

5）全身检查：胸部X线/CT；腹部B超/CT；骨扫描；PET-CT（18F-FDG，氟代脱氧葡萄糖）

2. 诊断

定位 + 定性（病理类型；分化程度）+ 定量（TNM，总临床分期)

3. 鉴别诊断

1）鼻咽部腺样体增生：多30岁前萎缩，有些人在萎缩中出现感染，急性感染时呈腺样体增生样表现

2）鼻咽部或颈部结核：低热、盗汗、消瘦，多有肺结核病史，抗酸染色、OT实验+

3）淋巴瘤：青少年多发，鼻塞及耳部症状较重，双颈部淋巴结普遍肿大，质较软、有弹性，全身淋巴结均可受累；鼻咽镜为息肉样肿块，质脆易出血

4）其它颈部淋巴结转移癌

四、治疗

1. 治疗决策

治疗原则：最大可能地提高鼻咽局部肿瘤和颈部区域淋巴结控制率，降低远处转移率，避免造成脑干、脊髓不可逆损伤以及最大限度地保存靶区周围重要的功能器官和组织如视器、唾液腺和吞咽功能相关的肌肉，关节等的功能，改善病患生活质量。

1）早期（I期、II期）单纯放疗；

2）局部晚期：诱导化疗+同步放化疗（顺铂单药同步100-200mg/m2)；或同步放化疗+辅助化疗(辅助不能增效）；同期放化疗

3）初诊转移：化疗为主（一线：含铂双药），病灶控制后，可考虑原发灶高姑息放疗，转移灶放疗或手术

2. 放疗

1）放疗前准备工作

口腔科就诊（减少放疗期间、放疗后溃疡、感染、放疗性龋齿的发生；创面愈合1-2w后才能治疗）；处理内科合并症；女性剪头发，制作头颈肩面罩

2）放疗流程

定位、靶区和正常组织勾画与确定剂量方案、靶区制作、靶区审核、复位、放疗实施、质控与质保、疗效评估与不良反应处理、随访

3）放疗技术

A、二维放疗：头后伸仰卧位，头部置于泡沫塑料枕上，以颏尖-乳突尖连线与床面垂直为准，使用热塑小面膜予以固定。

基于低熔点铅挡块面颈联合野的等中心治疗技术。第一段：面颈联合野±下颈前切野(34-36Gy)；第二段：面颈联合缩野(避开脊髓)+颈后电子线野±下颈前切野(18-20Gy)；第三段：双耳前野(18~20Gy)±颈局部电子线野(10~20Gy)。鼻咽部总剂量68~70Gy，颈部LN-M60~70Gy。若结束时肿瘤有残留，可残留灶局部小野8~10Gy。

B、IMRT(静态调强+VMAT): 始于1994年，提高局控率、降低晚期损伤发生率

C、IGRT: 是指将放射治疗机与影像设备结合，每次治疗前先进行CBCT扫描，在线分析误差，再由加速器实时纠正治疗参数，使治疗靶区与治疗前计划的靶区一致，以提高肿瘤放疗的精确性，达到最大程度杀灭肿瘤及保护正常组织器官功能的目的。IGRT可明显减少摆位误差，提高治疗的精确性，减少照射野边界，但能否减少患者肿瘤边缘复发仍未知。

4）靶区定义与剂量

原则：原发肿瘤按照诱导治疗前，鼻腔内突出的部分按照化疗后实际退缩情况勾画；淋巴结按照诱导治疗后，但如果ENE，按治疗后但应包括治疗前影像学显示的外侵区域。

A. GTVnx (影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位及其侵犯范围+整个鼻咽腔粘膜下5mm+GTVrpn; T1-T2 66Gy/30Fx或T3-T4 70.4Gy/32Fx）—— 外扩0.5cm为P-GTVnx

B. GTVnd (符合诊断标准的颈部转移性淋巴结; 66Gy）—— 外扩0.5cm为P-GTVnd

     阳性LN定义：

      a、中央坏死或环形强化；

      b、横截面最小径≥10mm，其中IIa ≥11mm；

      c、同一区域内≥3个淋巴结，且横截面最小径≥8mm；

      d、包膜外侵犯，包括周围脂肪间隙部分或全部消失、边缘不规则强化、相互融合

C. CTV1：

     i)  原发肿瘤的CTV1：GTVnx外扩0.8cm，然后包括蝶窦下1/2（I、II）或全部（III、IV）及部分后组筛窦及海绵窦（III、IV）及破裂孔及卵圆孔、后鼻孔前5mm及上颌窦后壁前5mm、斜坡及椎体前1/2(I、II）或全部（III、IV）、C2椎体上缘、翼突区（翼突外侧板+翼腭窝）及咽旁间隙及卵圆孔外侧缘及岩骨尖1/2 —— 外扩0.4cm为PTV-Nx-60

     ii）颈部淋巴结的CTV1：GTVnd + 需预防照射的颈部淋巴结分区 —— 外扩0.4cm为PTV-LN-60

           a. 无阳性LN : II、III、VA 60 Gy；

           b. 上颈部阳性LN：II、III、VA 60Gy，胸锁关节上两公分的IV 54Gy；

           c. 上下颈部阳性LN：II、III、IV、VA 60 Gy; 

           d. Ib区：IB阳性LN、IIa阳性LN>3cm或ENE、肿瘤侵犯鼻腔≥后1/3或软硬腭或齿槽、同侧颈部≥4个区域阳性LN

           每侧LN根据其LN-M情况勾画

  D. CTV2: 当仅上颈部有阳性LN时，下颈部预防照射54Gy

5）处方剂量的评估要求

V110 < 20%; V115 < 5%; V93 < 1%; PTV外任何地方不能出现V110

6）危及器官（organ at risk, OAR) 限量

PRV(planning OAR volume): 是一个几何概念，指由于摆位误差，治疗中、治疗间OAR的移动范围。

原则：优先考虑脑干与脊髓限量，在靶区达到满意的剂量覆盖的同时，尽可能降低其他OAR的剂量 。

Dmax：喉、下颌骨/颞颌关节 < 70Gy；臂丛神经 < 66Gy；颞叶 < 60Gy；脑干 < 54Gy；视交叉、视神经、眼球 < 50Gy；脊髓 < 45Gy；晶体 < 8-10 Gy；

Dmean：内耳、垂体 < 50Gy; 食管、喉、耳蜗、甲状腺 < 45Gy; 口腔 < 40Gy；眼球 < 35Gy; 腮腺 < 26Gy或V30 < 50%;

耳蜗：V55 < 5%; 舌下腺、下颌下腺：尽可能少。

7）放疗期间注意事项

A、加强营养，避免感冒

B、注意口腔卫生和鼻腔清洁（漱口水、洗鼻器）

C、注意功能锻炼

D、保护照射区域内皮肤，禁忌刺激性清洁剂、抓挠、热敷，尽量避免暴晒，皮肤有破损应及时治疗，防止感染

E、放疗20次后~放疗结束2周，颈部皮肤不能清洗

8）放疗期间的随访

A、疗效评价：鼻咽镜评估原发灶；触诊评估颈部LN；体格检查评估颅神经受侵情况 （qw)

B、不良反应评价：非血液学毒性（以急性放射性皮炎、急性放射性黏膜炎最为常见）、血液学毒性

不良反应定义：与所施行的医学治疗或程序有时间相关性的任何不利或非预期的症状、体征、异常实验室检查结果、疾病，无论是否认为与医学治疗或程序相关。

评价标准：CTCAE( common terminology criteria adverse events) 和 RTOG急性毒性反应评价标准

 急性放射线皮炎：治疗后2-3周出现皮肤红斑反应——干、湿性脱皮——溃疡、出血

      I度：保持皮肤干燥与清洁，避免摩擦/阳光照射/清洁剂/含金属基质的油膏

      II度：芦荟胶、放射皮肤保护剂等外用药；

      III度：联合使用表皮生长因子、VitB12喷雾剂

 急性放射性粘膜炎：治疗后第2周——治疗结束后2~3W，靶细胞为粘膜基底细胞

     预防：勤漱口、保持口腔清洁

     早期：含漱利多卡因，局部喷涂表皮生长因子，双氯芬酸钠喷剂

     合并感染：加用抗生素

    晚期副反应的处理：

     注意保护照射局部，避免感染

     张口练习，防止颞颌关节功能障碍

     放疗后2年内不拔牙，如十分必要，也需抗菌、消炎治疗，防止诱发骨髓炎

     及时诊治

3. 近距离后装治疗

优点：适形度高、分次剂量大

使用：计划性外照射后局部推量放疗、外照射后残留病灶推量放疗、复发病灶放疗

4. 化疗

GP、TP、FP

5. 手术治疗

适应症：放疗后较局限的鼻咽局部复发病灶；根治性放疗后3个月较局限的鼻咽局部残留病灶；根治性放疗后颈部淋巴结残留或复发

6. 靶向治疗

80-90%鼻咽癌高表达EGFR；40-70%鼻咽癌高表达VEGFR。两者的高表达提示不良预后。鼻咽癌联合使用EGFR抗体（西妥昔、尼托珠）有较好的疗效及安全性。

五、补充

1. 鼻咽癌预后因素

初诊鼻咽癌的五年生存率：I期(T1N0M0) 100%；II期 93%； III期(T3或N2) 90%；IVA期(T4或N3) 75%。

1）肿瘤相关因素：与TNM分期、Nx大小、SUVmax、EBV-DNA负相关

EBV-DNA与肿瘤负荷正相关、与预后负相关；初治治疗后持续存在提示较差预后；随访期间由0转可测提示复发和转移可能。

2）患者相关因素：男性、老年、营养状况（HB、白蛋白、BMI）差负相关

3）治疗相关因素

2. 治疗后随访

随访时间：1-2年：Q3M；3-5年：Q6M；5年后：Q12M

随访内容：放疗后期副反应，生存治疗评价

3. 复发鼻咽癌的治疗

1）定义：经病理确诊的鼻咽癌，根治性放疗后临床肿瘤全消，治疗结束6月后，局部或区域再次出现与原肿瘤类型相同的肿瘤。诊断需要症状+体征+影像学+病理。

IMRT初治鼻咽癌5年局部复发率10%，区域复发率5%

2）治疗原则：按照与放疗结束时间的间隔

      A、颈部淋巴结复发：

               首选手术，尤其是rT1-T2的早期患者；

               病灶侵犯蝶窦底部，放疗和手术差异不显著

               不能手术者放疗和或化疗；

               术后辅助放疗指诊: ENE，软组织受侵，pN > 30%

      B、< 1年：新辅助化疗，1年后再程IMRT或近距离放疗

      C、> 1年：再程根治性放疗，可联合化疗（诱导化疗可提高肿瘤即期缓解率，减轻再程放疗难度，减不良反应，但并不延长OS；辅助化疗也无OS获益）

3）再程放疗靶区勾画与剂量：

      只勾画可见病灶（包括Nx+Nd），外扩0.5-0.8cm至PTV

      GTV 60-70Gy/30-35Fx，CTV 50-54/30-35Fx

      正常组织限量：

                脑干 Dmax < 40Gy； 

               脊髓 Dmax < 30Gy；

               其他OAR: TD5/5-0.3*首次受照剂量

3）疗效：5年局控率60-85%，5年OS为33-45%

4）不良反应：III度以上放疗相关不良反应发生率65%；严重的放疗并发症是患者死亡的主要原因。鼻咽部大出血是最严重的AE，也是患者最主要的死亡原因；

5）其他治疗：分子靶向治疗无生存获益；免疫治疗在高PDL1的患者可期待