本文来源于海潮天下（Marine Biodiversity）
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斑马鱼被广泛用作模式生物。这主要是因为，斑马鱼体型小巧，繁殖力强，生长周期短，易于在实验室中大规模饲养和繁殖。它们的胚胎是体外受精并透明的，这使得科学家可以直接在显微镜下观察其从单细胞到复杂器官形成的全过程，而不需要进行解剖，极大地简化了发育生物学的研究。此外，斑马鱼的基因组与人类有高度的相似性，许多关键基因和信号通路在两种物种中是保守的。它们的基因可以通过遗传学方法或基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）方便地进行操作，从而研究特定基因的功能，并为人类疾病提供潜在的模型。上图是斑马鱼（Danio rerio）雌性个体。图源：Azul（公域）
关键信息导读：
该研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术删除鱼类体内与小鼠手指发育相关的保守调控区域后，发现鱼类泄殖腔部位基因表达受影响而鳍部不受影响，证实该调控区域最初在鱼类泄殖腔形成中发挥作用，且这类调控区域所在的非编码区占基因组98%（编码区仅占2%），是基因表达的“控制塔”。
3.8亿年前鱼类祖先向陆地演化形成脊椎动物时，并非为手指进化出全新调控系统，而是复用了控制Hox“建筑基因”（决定身体器官位置与身份）的古老调控方式，这种“进化再利用”策略，是此次研究揭示的关键进化机制。
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在脊椎动物的演化史上，最为惊人的转变之一，就是从水生物种的鳍逐渐演化为陆生物种的肢体。这个过程，看似简单，但背后涉及到的基因调控机制极为复杂。科学家们通过研究发现，这一转变的核心基因调控区域之一，正是Hox基因群体与位于基因组特定位置的5DOM区域的协同作用。
海潮天下（Marine Biodiversity）小编注意到，2025年9月17日，一项由日内瓦大学（UNIGE）科学家领衔，瑞士联邦理工学院（EPFL）、法国高等师范学校（Collège de France）以及哈佛大学和芝加哥大学的研究团队联合提出了一个令人意外的答案——人类的手指可能是通过重新利用一种古老的基因组区域进化而来，这个区域最初在鱼类的泄殖腔发育中起着关键作用，而非鱼鳍。这一研究成果发表在《自然》杂志上，揭示了一种重要的进化策略——回收已有的基因资源；而非创造全新的结构。
Hox基因是负责动物体内各个部位发育的关键基因，特别是它们在控制肢体和器官形态方面发挥了至关重要的作用。在脊椎动物的演化中，Hox基因在鱼类、两栖类、爬行动物和哺乳动物中发挥的作用存在显著差异，尤其在肢体和外生殖器的发育过程中，5DOM区域的作用尤为突出。5DOM是一段富含增强子的基因组区域，这些增强子通过调控Hox基因的表达，促成了鳍的发育和肢体的逐步进化。
研究表明，5DOM区域不仅在哺乳动物中对肢体和外生殖器发育起着决定性作用，在鱼类的鳍发育中，也具有关键的调控功能。在不同物种中，5DOM的功能并不完全相同，但它在脊椎动物演化中的作用是一致的。科学家通过对斑马鱼和小鼠等多种物种的基因组分析，确认了5DOM在不同发育阶段对Hox基因的调控作用。
▲上图：斑马鱼Hox13基因表达图，来源：《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09548-0
在鱼类中，5DOM的作用主要集中在鳍的发育上。以斑马鱼为例，尽管它们的鳍骨结构与四足动物的肢体完全不同，但基因调控模式却极为相似。5DOM通过调控Hox基因，促使鳍条的发育。
▲上图：斑马鱼胚胎中hoxd13a、hoxd10a和hoxd4a基因的表达。论文出处：Hintermann, A., Bolt, C.C., Hawkins, M.B. et al.(2025)
与此不同的是，在四足动物中，5DOM不仅调控肢体的发育，还参与外生殖器的形成。这一发现揭示了脊椎动物演化过程中，5DOM区域逐步承担了更复杂的调控功能。
进一步的实验验证表明，5DOM区域通过控制Hoxd基因，推动了外生殖器和四肢的发育。具体而言，小鼠的Hoxd13基因通过5DOM区域的增强子调控，在发育过程中发挥关键作用。而在其他物种中，Hox基因的表达也受到了类似的调控。尤其是在脊椎动物的胚胎发育过程中，5DOM区域通过调节这些基因，确保了鳍到肢体的平稳过渡。
这一过程的演化历史，揭示了5DOM区域的多重功能和灵活性。在最早的脊椎动物中，5DOM主要调控肠道和尿生殖系统的发育。随着演化的推进，尤其是在两栖动物和爬行动物中，5DOM的作用逐渐扩展，开始调控肢体和外生殖器的发育。直到哺乳动物中，5DOM区域的调控作用变得更加复杂，参与了更加细致的形态发育过程。
通过比较不同物种基因组的演化，科学家们进一步确定了5DOM的演化轨迹。鱼类中，5DOM的调控功能相对比较简单，主要还是集中在鳍的发育上。而在两栖动物、爬行动物、哺乳动物中，5DOM的功能逐渐增加，特别是在控制肢体和生殖器的发育上，5DOM扮演了独特的重要角色。
除了在不同物种中展示出不同的功能外，科学家还发现，5DOM的功能并不仅仅是物种特有的。
在一些实验中，科学家们将来自不同物种的5DOM区域置入其他物种的基因组中，结果发现，这些基因组依然能够通过相同的机制，调控相应的Hox基因表达。这表明，5DOM区域的调控功能在演化过程中保持了相当高的保守性。
具体到演化过程，科学家推测，脊椎动物从鳍到肢体的过渡，并非是某一时刻某个基因突变的结果，而是一个渐进的过程。在这个过程中，5DOM区域不断扩展其功能，调控着不同的器官发育，最终推动了四肢和外生殖器的形成。而这种基因调控机制的形成，可能早在脊椎动物的共同祖先时期，就已经初步建立。
研究表明，5DOM区域不仅是脊椎动物演化的“调度中心”，还在每个物种的发育过程中发挥着至关重要的作用。从鱼类的鳍到四足动物的肢体，再到哺乳动物的外生殖器，5DOM区域的演化与脊椎动物形态的变化紧密相关。通过对这一基因调控区域的研究，科学家们不仅揭示了演化过程中Hox基因的动态调控机制，还为理解脊椎动物发育提供了重要线索。
感兴趣的海潮天下（Marine Biodiversity）读者可以参看该研究的全文：
Hintermann, A., Bolt, C.C., Hawkins, M.B. et al. Co-option of an ancestral cloacal regulatory landscape during digit evolution. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09548-0
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09548-0#citeas
读而思
【思考题】学而时习之
Q1、5DOM在调控不同物种中后肢、鳍及生殖器发育的多重功能，是否反映了某种跨物种的普适性调控模块，进而挑战了过去科学界对于物种特异性基因调控机制的传统理解？这种普适性，有没有可能能揭示基因组中以前没被发现的共性的进化规律呢？
Q2、上面这个研究表明，5DOM区域在鱼类与两栖动物之间调控功能的差异，可能是物种演化过程中基因“重塑”与“共选用”的结果。那么，有没有可能设计出实验性的操作，来探索这种基因区域的重构是否有潜力加速物种适应性进化、或是逆向演化？
Q3、5DOMs用不同调控方式影响着Hox基因，这种特异性，是否暗示着该区域的功能性变异可能是驱动特定物种演化的关键因素？此外，对这种基因调控重塑的理解，是否也为未来的基因工程应用，特别是复杂形态发育和器官再生领域，提供了全新的研究方向？
Q4、如果“进化再利用”是普遍现象，那么，它是否意味着自然选择不需要完全“创新”，而是通过已有资源的整合与重组，就能够创造出新的适应性的特征？这一点，是否会改变我们对于生物进化机制的基本理解？
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论文来源 | Hintermann, A., Bolt, C.C., Hawkins, M.B. et al.(2025)
作者 | 王海诗
编辑 | 海潮君
日期 | 2025年9月18日
参考资料
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09548-0
https://phys.org/news/2025-09-fish-cloaca-fingers-scientists-digits.html
https://phys.org/news/2025-09-scientists-faster-technique-uncover-hidden.html
https://molbio.princeton.edu/speakers/denis-duboule
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