正德十六年（1521）四月，朱厚熜来到了京城。明武宗朱厚照驾崩，由于武宗死后无嗣，因此张太后(明武宗的母亲)和内阁首辅杨廷和决定，由近支的皇室、武宗的堂弟朱厚熜继承皇位。 在位时间在明代皇帝中仅次于其孙子明神宗万历帝。嘉靖帝在位早期英明苛察，严以驭官，宽以治民，整顿朝纲、减轻赋役，对外抗击倭寇，重振国政，开创了嘉靖中兴的局面。后期虽然好道教，不侍朝，然而依然牢牢掌控着朝廷官吏，可以称得上是位有作为的皇帝，嘉靖帝在位期间巩固了明代的统治，为"隆庆新政"与张居正改革奠定了基础。嘉靖四十五年(1567年)嘉靖帝驾崩，享年60岁。庙号世宗，谥号钦天履道英毅神圣宣文广武洪仁大孝肃皇帝。 葬于北京明十三陵的永陵。嘉靖帝是中国封建历史上最为独特的皇帝，也是明朝皇帝中最任性和倔强的一位， 他为人非常聪明，尤其在书法和文辞修养都有不错的造诣。同时也特别敏感，但是也十分勤奋，批阅奏书票拟经常到后半夜。 虽然清人编纂的《明史》说他二十多年避居西苑，练道修玄，但是却始终牢牢掌控着整个明朝的政治、财经、军事和民生大权。史书评价嘉靖帝为"中兴之主"，说他"有不世之奇谟六，无竞之伟烈四，而又有震世之独行五"。
即位不久后，嘉靖帝与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为嘉靖帝皇考（即宗法意义上的父亲），以及嘉靖帝生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的大礼议之争。嘉靖帝不顾朝臣反对，追尊生父为兴献帝后又加封为献皇帝、生母为兴国皇太后，改称孝宗敬皇帝曰“皇伯考”。嘉靖十七年（1538年）九月，兴献帝被追尊为“睿宗知天守道洪德渊仁宽穆纯圣恭简敬文献皇帝”，并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在武宗之上，改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以嘉靖帝的胜利最终结束。
嘉靖帝统治后期，由于国家承平日久，逐步丧失进取精神，日益腐化，滥用民力大事兴建，而且迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，嘉靖二十一年后更是移居西苑修玄。方士、道士们利用嘉靖帝梦想长生不死和灵瑞现象的迷信，屡行诈骗之术，愚弄嘉靖帝，使每年不断修设斋醮，造成巨大的靡费。在用人上 ，嘉靖帝“ 忽智忽愚”、“忽功忽罪”，态度变化很大，对于权力把握很强，对于文官集团控制也很强。功臣、直臣多遭杀害、贬黜。首辅严嵩专国20年，吞没军饷，吏治败坏。边事废弛，倭寇频繁侵扰东南沿海地区，造成极大破坏。在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，嘉靖二十九年甚至兵临北京城下，大肆掠夺。在嘉靖年间，南倭北虏始终是明朝的祸患。
嘉靖二十一年（1542年）十月，爆发“壬寅宫变”，几死于宫女之手。此后嘉靖帝移居西苑，此后首辅严嵩专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈炼等朝臣惨遭杀害；吏治败坏，爆发多起民变；边事废弛，1524年以后爆发多起大同兵变，1535年爆发辽东兵变，1560年爆发振武营兵变；长城北方蒙古鞑靼俺答汗寇边，倭寇侵略中国东南沿海，后赖朱纨、戚继光、俞大猷等人率军肃清。在此期间，葡萄牙人于1553年取得入居澳门的特权。
晚年嘉靖帝疏远严嵩，起用徐阶为内阁首辅，国家才再次走上了正轨。嘉靖帝为了缓和社会矛盾，采取厘革缩弊、振兴纲纪等改革措施，下令退还一些被侵占的民田，汰除军校匠役10万余人，开创了嘉靖年间的“新政”时期，得到朝野上下的拥护。
嘉靖帝在位前期推行了大刀阔斧的改革，清理勋戚庄田、罢天下镇守中官、改革科举制度、革除外戚世封等，内容广泛，成效显著。所以获得很多赞美之声。河南道御史刘安说：“今明天子综核于上，百执事振于下，丛蠹之弊，十去其九，所少者元气耳。”
明代名臣张居正在万历三年（1575年）以自己少年时的亲身体验，对嘉靖前期整顿学政的成就予以极高的评价。他说：“臣等幼时，犹及见提学官多海内名流，类能以道自重，不苟徇人，人亦无敢干以私者。士习儒风，犹为近古。”
由于在张璁之后的阁臣中无人能够担当继续推行改革的重任。于是，明朝又进入了新一轮的因循败政之中。嘉靖十八年后，嘉靖帝从锐意进取转向消极荒殆，在嘉靖后期，海瑞于嘉靖四十五年亦言：世宗“二十余年不视朝，法纪弛矣”。
