本文从2020年ESMO年会发表的一篇专业文献入手，和大家一起分享相关的流行病学知识。相关的流行病学专业词汇会应用粗体标记
2020年ESMO年会上，发表了一篇HAIC对比TACE的头对头研究，其题目为
Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomized phase III trial
研究在clinicaltrials注册地址如下
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02973685?term=NCT02973685&draw=2&rank=1
该研究为一项头对头的3期临床试验，其为开放标签的多中心的随机对照研究。
头对头研究的定义
头对头研究又称为直接比较研究，其指在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验，而不是历史对照或不同研究者实验的结论。其又可以分为优效性研究和等效/ 非劣效性研究。
开放标签的定义
由于临床实际情况，有些研究无法进行盲法，open-lablel的研究指该研究未进行盲法。
多中心的的统计学考虑及其限制
进行多中心研究有助于研究纳入的样本能更加全面的代表总体，可以更好的保证研究的可推广性，因此多中心的研究结论相较于单中心的研究结论其证据等级更高。但是由于RCT研究本身设计时需要严格的纳入排除标准及标准操作流程，其研究结论也将仅能适用于其主要纳入人群。
3期临床试验定义
3期临床试验：将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般选择病例数：不少于300例。
该研究的流程图如下
从流程图可以看到，该研究为一项随机对照研究。个人认为RCT的一些优缺点如下
随机对照研究作为原始研究中证据级别最高的研究，其具有以下优点
1：随机化分组可以最大避免组件非干预因素的不均衡性。
2：随机对照研究可以平衡未测量混杂因素的影响。
笔者认为随机对照研究的一些缺点
1：随机对照研究有严格的入排标准，其外部真实性及可推广性受到影响。
2：由于样本量的限制，药物或治疗的少见不良反应可能在其计算的样本量下不会体现。
因此，在我们学习一项RCT研究时，对其纳入的人群标准应该格外的注意，比如该研究，如果仅从题目看，可能会认为对于unresectable hepatocellular carcinoma这组人群中，FOLFOX-HAIC的效果要好于TACE。但是，结合clinicaltrials官网及ESMO官网的内容，我们会知道其主要的肿瘤学纳入标准为： a primary unresectable HCC tumour with a largest diameter ≥7 cm, without macrovascular invasion or extrahepatic spread。因此其研究结果将主要适用于此类患者。
说到了研究的纳入人群，除了纳入人群，一般研究还需要干预措施、对照及结果，如下图的PICOS原则
以下我们看下该研究的剩余的ICO的情况
intervention:干预组为HAIC组，应用的化疗方案为 FOLFOX
comparison:对照组为常规TACE组，应用的药物为表柔比星、洛铂。
outcome：主要研究终点为OS，相对于其他替代终点，OS能更加反应患者的获益情况，次要研究重点为ORR,PFS及安全性。
根据ESMO官网的原文，其最终的分析将在两个人群中进行，如下文所示
一组为Intention-to-treat population的全组人群，即意向性治疗分析人群，在该人群中进行治疗有效性的判断。
另一组为接受治疗组分析，指至少接受过一次治疗的患者，在此在人群中主要进行安全性的评估。
关于意向性治疗分析
随机对照试验中的意向性治疗分析(intention-to-treat analysis , ITT), 是指参与随机分组的对象, 无论其是否接受该组的治疗, 最终应纳入所分配的组中进行疗效的统计分析。该项原则强调, 只要是参与了随机分配的病例, 就应当纳入最后的结果分析。因为随机分配的原则是确保组间的可比性, 如果排除退出和失访病例, 只对所谓“资料完整”者进行分析就会破坏组间的均衡性。观察性研究结果表明, 退出试验病例的疗效普遍比完成治疗病例的疗效要差。因此,施行意向性治疗分析, 其目的在于减少偏倚带来的影响, 使结果更加真实, 下结论趋于保守。以往对于不依从的病例在结局分析中采取简单地排除, 已被证明会夸大验治疗的效果。如果接受试验治疗的患者因疗效不佳或出现毒副反应而退出试验, 排除这些可能无效的病例就会造成偏倚, 从而影响结果的真实性。
研究的现阶段如下
关于结果方面的一些统计学考虑
1.以OS为主要终点的结果，HAIC组的的中位生存时间为23.1月，TACE组的中位生存时间为16.07月，两者的95%可信区间不想交，因此从中可以初步看出其P值肯定是有意义的。
2.以ORR为次要研究终点的结果中，无论是RECIST标准还是mRECIST标准，两者在ORR的比例上的差异都是具有显著性的，并且其效应值（ORR的差值）也是很明显的。 用两种不同的方法去说明同一件事情，其结论仍相同，更加说明了结果的稳定性（robustness）
题外话：对于RCT研究的分析中，patient的选择格外重要，此研究的选择的主要肿瘤学标准为肿瘤负荷较大的患者，既肿瘤大于7cm的肿瘤，笔者认为其可能借鉴了up to seven 原则，其原文的链接如下：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058754/
