一、背景：从语言模型到基因组理解
近年来，生物信息学正经历一场由人工智能驱动的范式转变。继自然语言模型（如GPT系列）在文本领域取得革命性突破之后，类似的“基因组语言模型(Genomic Language Model, GLM)”开始在生命科学中崭露头角。这类模型通过在大规模DNA序列上进行自监督学习，从而“读懂”核苷酸序列中的统计规律、保守性与功能特征。
其中，Evo 2（Brixi et al., 2025）被认为是目前规模最大、性能最全面的基因组语言模型之一。它基于9.3 万亿个碱基（token）训练，涵盖所有生命域（bacteria、archaea、eukaryotes），采用改进的StripedHyena 2架构，能够在单碱基分辨率下处理长达 1 Mbp 的DNA序列。
Evo 2的核心创新在于：
- 同时支持生成式（next-token prediction）与判别式（likelihood scoring）任务；
- 以零样本分类（zero-shot）与嵌入向量（embedding）线性探测两种方式实现变异功能预测；
- 拥有强大的跨物种泛化能力，为农畜遗传学带来新的应用可能。
二、研究概述：Evo 2在家畜功能变异分类中的验证
Jiang et al.( 2025, 预印版）利用Evo 2对八种家畜（牛、羊、猪、马、狗、猫、鸡、山羊）的功能性单核苷酸变异（SNV）进行了系统评估，建立了首个跨物种功能变异分类框架。
研究以OMIA数据库的721 个已知功能变异为阳性样本，并采用两种对照集策略：
Variant-type blind：随机抽取全基因组SNP，不区分突变类型；
Variant-type matching：按突变类别（missense、stop-gain、splicing 等）匹配对照。
分析路线
主要结果：
零样本分类（zero-shot）
Evo 2在无监督条件下即可识别功能变异，AUROC = 0.934，AUPRC = 0.832。
在八物种中，AUROC介于 0.824–0.954 之间（平均 0.909），表现稳定。线性探测（linear probing）
基于Evo 2嵌入的Lasso分类器在跨物种交叉验证中表现良好，
平均 AUROC = 0.921（blind），0.801（matching）。
说明模型能有效区分同类型变异中的功能差异。
三、理论意义与应用潜力
主要分为三部分：
3.1 解决连锁不平衡下的因果变异定位难题
在家畜基因组中，广泛存在长程连锁不平衡（LD），使得传统GWAS难以区分因果位点与完全连锁的非功能变异。Evo 2的序列驱动分析不依赖群体关联信号，能在完美LD条件下识别功能性差异，为精细定位（fine-mapping）提供了独立信息源。
3.2 评估种畜的突变
通过汇总个体全基因组的Evo 2功能打分，可以计算整体deleterious mutation load，为种畜选拔提供风险评估参考。该方法超越传统“已知有害突变筛查”，可捕获新的潜在有害等位基因。
3.3 整合至基因组预测框架
Evo 2的嵌入可作为序列层面的协变量纳入GEBV模型，实现混合基因组预测（hybrid genomic prediction）。与传统0/1/2 编码相比，这种嵌入能表征序列结构、保守性及调控关系，有望提高对复杂性状的预测准确度。
四、技术限制与计算挑战
尽管Evo 2具备卓越性能，其在大规模育种应用中仍受限于计算资源。
处理单个 8,192 bp 序列约需 0.5 秒 (H100 GPU)，若应用于全基因组（~2.5 Gbp）则需约 85 小时/个体。因此，目前更现实的策略是：
聚焦GWAS或候选区域的区域性分析；
针对核心种畜开展重点个体评估；
或构建混合模型，结合传统SNP效应与Evo 2局部嵌入。
五、与DeepMind AlphaGenome的对比：两种基因组智能的路径差异
PS： AlphaGenome最近被发表，也是专为功能预测设计，小编自己整理两者比较的差异
六、未来展望：从模型性能到育种实践的融合
6.1 构建跨物种功能变异基准（Benchmark）
当前AlphaGenome的调控预测主要局限于人类和模式动物，而Evo 2则展示了在家畜中的广泛适用性。未来可通过统一跨物种基准测试集（Cross-species Functional Benchmark）比较二者在变异分类、调控预测与迁移学习方面的性能。
6.2 多模态整合与迁移学习
AlphaGenome的多维输出（ATAC、RNA、Hi-C 等）可为Evo 2嵌入提供生物学解释层；Evo 2的序列表征可反哺AlphaGenome的跨物种迁移模块。两者的结合或将催生“通用基因组智能体（Universal Genomic Agent）”。
6.3 计算效率与模型压缩
针对Evo 2的计算瓶颈，可探索参数剪枝、知识蒸馏及低秩近似以提升推理效率，从而使其在育种评估中实现常规化部署。
6.4 伦理与可持续育种
随着AI参与育种决策，对突变与遗传多样性的理解需同步提升。未来应建立AI辅助遗传改良的伦理与监管框架，确保技术收益与物种健康的平衡。
七、结语
Evo 2的出现标志着基因组学进入“可读懂DNA语义”的时代。其在多物种功能变异识别中的出色表现，为农畜遗传改良提供了新的计算工具和理论支撑。尽管仍受限于计算资源与机制解释，Evo 2的成功验证了基于序列的AI模型在超越群体关联分析、揭示功能本质上的巨大潜力。
与之相对，DeepMind AlphaGenome在多模态调控建模与人类功能注释中展现出强劲实力。二者代表了基因组AI的两条互补路径：
Evo 2 —— 从语言角度理解基因组的“句法”；
AlphaGenome —— 从功能角度解读基因组的“语义”。
未来，当这两类模型在开放生态中实现互补与融合，跨物种基因功能预测与精准育种将迎来全新的智能化阶段。与此同时，构建以农业组学与表型数据为核心的专用大语言模型，有望进一步推动动植物复杂性状解析与智能化育种决策的革新。
