01
CAR-T疗法的十年困局：在疗效与安全间寻找平衡
自2017年首款CAR-T疗法被FDA批准以来，这种“改造免疫细胞抗癌”的技术已成为血液肿瘤治疗的里程碑。它通过给T细胞装上“导航系统”（CAR蛋白），让免疫细胞精准识别并杀伤肿瘤细胞，挽救了无数晚期患者的生命。
但光鲜背后，CAR-T疗法始终面临两大困境：
病毒载体的安全隐患：传统CAR-T依赖病毒载体改造T细胞，可能导致基因插入突变，引发继发性癌症，还容易诱发致命的细胞因子释放综合征（CRS）—— 患者体内炎症因子急剧升高，严重时可导致多器官衰竭；
线性mRNA的疗效短板：为规避病毒风险，科学家开发了基于线mRNA的CAR-T技术，但线性mRNA在细胞内极易被外切核酸酶降解，蛋白质表达窗口仅1-2天。就像“昙花一现”：T细胞刚被激活，CAR信号就迅速衰减，难以彻底清除肿瘤细胞。
如何让CAR-T既“强效持久”又“安全可控”？这成为免疫治疗领域的核心难题——直到“无疤痕环状mRNA”技术的出现。
02
技术突破：给mRNA“戴光环”，实现“零疤痕”持久表达
2025年12月23日，复旦大学章旭耀、宾夕法尼亚大学华先欣、元码智药赵荟团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=53）发表的研究，给出了革命性答案：他们开发的Hi-Scarless-PIE高效平台，成功合成出“无疤痕环状mRNA（scarless circular mRNA,cmRNA）”，一举解决了传统技术的两大痛点。
1. 给mRNA“画个圈”：稳定性翻倍的关键
mRNA的环化是提升稳定性的核心思路。就像闭合的圆环比开放的绳子更难断裂，共价闭合的环状mRNA能天然抵抗 5’→3’和3’→5’的核酸酶降解，理论上可大幅延长表达时间。但此前的环化技术一直存在瓶颈：
· 环化效率低，难以规模化生产；
· 经典PIE（permuted intron-exon，重新排列外显子和内含子的顺序）策略会在环状RNA中留下长达186nt的“疤痕序列”——这些源自病毒的额外片段可能诱发免疫反应，还增加了生产复杂性。
2. 无疤痕设计：从“鱼腥藻”中找灵感
研究团队的创新之处，在于对PIE系统的工程化重构。他们从鱼腥藻（Anabaena） 的tRNA内含子中获得启发，重新设计剪接位点，将目标基因（GOI）的两端“伪装”成外显子，让环化反应在精准拼接的同时，不引入任何多余碱基。
最终实现两大突破：
· 高环化效率：环化成功率接近90%，满足产业化需求；
· 零疤痕表达：彻底消除额外序列，在干扰素敏感的A549细胞系中，IL-6、TLR3等炎症指标维持在极低水平，免疫原性几乎可忽略。
03
核心优势：数据见证“更持久、更强效、更安全”
实验室数据清晰展现了无疤痕环状mRNA的压倒性优势，每一项都直击临床痛点：
1. 表达半衰期翻倍，疗效窗口延长至7天
在HEK-293T细胞实验中，线性mRNA的蛋白质表达半衰期仅2.5天，第4天后就基本消失；而无疤痕cmRNA的表达半衰期延长至4.5天，第7天仍能检测到清晰的蛋白表达。
这一优势在T细胞中更显著：
· 线性mRNA-CAR：6小时达表达峰值，4天内完全消退；
· 环状mRNA-CAR：第1天达峰值，稳定维持2-3天，总表达窗口延长至7天。
这种“延长但不永久”的表达模式至关重要——既避免了病毒载体CAR-T的“永久信号”风险，又摆脱了线性mRNA“昙花一现”的短板，更接近人体自身T细胞的激活节律。
2. 肿瘤杀伤能力更强，且不加剧T细胞耗竭
表达时间延长会不会让T细胞“累倒”（耗竭）？研究给出了否定答案：
· 体外培养实验中，转染4天后，线性mRNA-CAR-T对NALM-6细胞的杀伤率降至40-60%，对Raji细胞几乎完全失效；而环状mRNA-CAR-T仍能维持75-100%的杀伤效率，对GPRC5D⁺多发性骨髓瘤细胞也保持强效清除能力。
· 基因检测显示，环状mRNA-CAR-T的耗竭标志基因（PDCD1、TIGIT、LAG3等）未异常升高，反而持续高表达GZMB、GNLY等细胞毒性基因，保持“高效激活但不疲劳”的状态。
3. 安全性升级，规避炎症风暴风险
在NALM-6白血病与MM.1S多发性骨髓瘤小鼠模型中，环状mRNA-CAR-T展现出优异的安全性：
· 慢病毒CAR-T组出现明显的IL-6和G-CSF升高（炎症风暴的关键指标），而环状mRNA组未观察到显著炎症反应；
· 外周血分析显示，环状mRNA-CAR-T在体内形成更高比例的记忆T细胞，为重复给药、长期控制肿瘤提供了生物学基础。
更重要的是，多次给药后，环状mRNA-CAR-T的肿瘤清除效果已接近慢病毒CAR-T——实现了“疗效相当，安全性更优”的理想状态。
04
临床价值与未来前景：从肿瘤治疗到免疫重塑
这项技术的意义，远不止优化CAR-T疗法，更重新定义了mRNA在细胞治疗中的角色边界。
1. 填补治疗空白：成为“中间态”最优解
它不试图取代病毒载体CAR-T，而是提供了一种全新的中间态选择：不永久、但不短暂；不整合基因组，却足够强效。这种特性使其尤其适合风险容忍度极低的场景，比如：
· 非肿瘤适应症：自身免疫疾病、心脏纤维化、衰老相关疾病等，这些领域对治疗安全性的要求远高于肿瘤治疗；
· 难治性肿瘤：对于需要长期控制但不耐受病毒载体风险的患者，环状mRNA-CAR-T是更理想的选择。
2. 推动CAR-T“从定制化到可编程”
目前的CAR-T疗法是“定制化细胞药物”——需要从患者体内提取T细胞，体外改造后回输，流程复杂、成本高昂。而随着T细胞靶向脂质纳米颗粒（LNP）、抗体引导递送等技术的成熟，环状mRNA有望实现“体内原位CAR-T”：直接将mRNA药物注射到患者体内，让体内T细胞“就地改造”，成为抗癌利器。
这意味着CAR-T将从“个性化定制”升级为“标准化可编程药物”，大幅降低成本、简化治疗流程，让更多患者受益。
3. 产业化加速：临床转化已在路上
值得关注的是，合作团队中的元码智药已完成天使+轮融资，资金将用于推进环状mRNA体内CAR-T管线BR101的研究者发起临床研究（IIT）。这标志着该技术已从实验室走向临床，距离惠及患者又近了一步。
05
结语：平衡之道，是精准医疗的核心
无疤痕环状mRNA的突破，本质是找到了“疗效与安全”的平衡之道——不追求“永久表达”的极端，也不接受“短暂有效”的妥协，而是通过工程化设计，让CAR-T疗法更贴合人体生理规律。
随着体内递送技术的成熟（如T细胞靶向LNP），未来的CAR-T可能不再是“细胞产品”，而是“可编程RNA药物”——医生可根据患者病情，调整CAR的表达时长和强度，实现真正的精准治疗。而这项来自复旦、宾大与元码智药的合作成果，正将这一未来提前推向临床，为免疫治疗写下新的篇章。
参考资料：
【1】https://zhuanlan.zhihu.com/p/1988985222944032200
【2】https://www.nature.com/articles/s41392-025-02512-4
