第 1 章 奖项背景：为何研究 “免疫耐受”？
1.1 免疫系统的 “双刃剑” 特性
核心功能：抵御病毒、细菌等病原体（每日保护机体免受数千种微生物侵袭）
潜在风险：若失控，会攻击自身器官（引发自身免疫病，如红斑狼疮、IPEX 综合征）
1.2 诺奖核心问题
科学谜题：免疫系统如何精准区分 “外敌” 与 “自身”，避免自我攻击？
获奖贡献：揭示 “外周免疫耐受” 机制，填补中枢耐受的 “漏洞”
第 2 章 基础认知：免疫系统的 “战士” 与早期 “筛选机制”
2.1 T 细胞：免疫防御的核心 “战士”
两类关键 T 细胞及功能：
辅助 T 细胞（CD4+）：巡逻机体，发现病原体后激活其他免疫细胞
杀伤 T 细胞（CD8+）：清除病毒感染细胞、肿瘤细胞
T 细胞受体的 “多样性”：理论可生成超 10¹⁵种受体，覆盖各类病原体（含新冠病毒）
2.2 早期已知的 “筛选机制”—— 中枢免疫耐受
发生位置：胸腺（T 细胞成熟场所）
核心过程：
胸腺细胞展示自身蛋白片段
识别自身片段的未成熟 T 细胞被 “清除”
通过筛选的 T 细胞进入外周，攻击外敌
认知缺口：部分 “自身反应性 T 细胞” 会漏网，如何抑制？
第 3 章 突破 1：Sakaguchi—— 发现免疫 “安全卫士”（调节性 T 细胞）
3.1 实验启发：胸腺切除小鼠的 “异常现象”
关键实验（1980 年代）：
新生小鼠切胸腺：免疫薄弱
3 日龄小鼠切胸腺：免疫过度激活→自身免疫病
猜想：存在 “抑制免疫过度” 的特殊细胞
3.2 定位调节性 T 细胞（1995 年）
十余年研究核心结论：
特殊细胞属于 CD4+T 细胞亚型，额外表达CD25 蛋白（即 CD4+CD25+）
验证实验：
注射 “去除 CD25 + 的 CD4+T 细胞”→小鼠患自身免疫病
补充 CD25 + 细胞→小鼠恢复健康
命名：调节性 T 细胞（TREG）—— 免疫系统的 “安全卫士”
第 4 章 突破 2：Brunkow & Ramsdell—— 定位 TREG 的 “调控开关”（Foxp3 基因）
4.1 研究模型：Scurfy 小鼠的 “免疫叛乱”
小鼠来源：1940 年代美国橡树岭实验室（曼哈顿计划关联）
核心特征：
仅雄性患病（X 染色体突变，雌性双 X 代偿）
症状：皮肤鳞屑、脾 / 淋巴结肿大、存活仅数周
病因：自身 T 细胞攻击器官，免疫体系 “叛乱”
4.2 寻找突变基因：从 “大海捞针” 到定位 Foxp3
研究流程（1990 年代 - 2001 年）：
缩小范围：X 染色体中间区域（约 50 万个核苷酸）
筛选基因：测序发现 20 个潜在基因
对比验证：第 20 个基因（命名 Foxp3）在 Scurfy 小鼠中突变
Foxp3 属性：叉头框基因家族，调控其他基因表达（影响细胞发育）
4.3 关联人类疾病：IPEX 综合征的病因破解
猜想：人类罕见病 IPEX（X 连锁、糖尿病 + 肠病）或与 Scurfy 小鼠同源
验证结果：
找到人类 FOXP3 基因
IPEX 患者样本中均检测到 FOXP3 有害突变
发表成果（2001 年，《Nature Genetics》）：FOXP3 突变是两者共同病因
第 5 章 成果闭环：Foxp3 与调节性 T 细胞的调控关系
5.1 关键验证（2003 年）
Sakaguchi 及团队证实：Foxp3 基因是 TREG 发育的 “决定性开关”
Foxp3 正常→TREG 生成正常→外周免疫耐受成立→无自身免疫病
Foxp3 突变→TREG 缺陷→外周免疫耐受失效→免疫攻击自身
5.2 外周免疫耐受的完整机制
流程：中枢耐受筛选→漏网的自身反应性 T 细胞→TREG（Foxp3 调控）抑制→避免自身攻击
第 6 章 临床转化：从基础研究到疾病治疗
6.1 三大疾病领域的治疗策略
疾病类型 核心问题 治疗策略 原理
癌症 TREG 在肿瘤周围形成 “免疫屏障” 破坏 TREG 屏障（如清除肿瘤局部 TREG） 释放免疫系统，攻击肿瘤
自身免疫病 TREG 数量 / 功能不足 1. 注射 IL-2（促进 TREG 存活）；2. 体外扩增 TREG 回输 增强免疫抑制，缓解器官损伤
器官移植 免疫排斥（攻击移植器官） 修饰 TREG（表面加 “地址标签” 抗体） 引导 TREG 靶向保护移植器官
6.2 临床进展：从 “潜在” 到 “落地”
现状：多项策略进入临床试验（如 IL-2 治疗自身免疫病、TREG 修饰预防移植排斥）
未来方向：优化 TREG 靶向性，降低副作用
第 7 章 研究意义与总结
7.1 三大核心贡献
理论突破：发现外周免疫耐受机制，完善免疫调节理论体系
技术奠基：明确 TREG 与 Foxp3 的调控关系，开创免疫细胞研究新领域
临床价值：推动癌症、自身免疫病、器官移植等领域的新疗法研发
7.2 科学启示
基础研究的重要性：从 “小鼠模型” 到 “人类疾病”，从 “基因” 到 “细胞功能” 的跨尺度突破
协作价值：三位研究者的成果互补，形成完整逻辑闭环
视觉建议：核心贡献思维导图（文字 + 图标简化呈现）
第 8 章 附录
8.1 关键文献
Sakaguchi et al. (1995) 《J Immunol》：TREG 的发现
Brunkow et al. (2001) 《Nat Genet》：Foxp3 与 Scurfy 小鼠
Hori et al. (2003) 《Science》：Foxp3 调控 TREG 发育
8.2 研究者信息
研究者 出生年份 核心学位 现任机构
Shimon Sakaguchi 1951 医学博士（京都大学） 大阪大学免疫前沿研究中心（杰出教授）
Mary E. Brunkow 1961 博士（普林斯顿大学） 系统生物学研究所（高级项目经理）
Fred Ramsdell 1960 博士（加州大学洛杉矶分校） 索诺玛生物治疗公司（科学顾问）
