生存分析7-样本量的计算

假设某试验两组分别为标准治疗组（Standard treatment）及新疗法组（New treatment），t时刻，标准治疗组的风险函数为 $h_S(t)$ ，新疗法组的风险函数为 $h_N(t)$ ，风险比为ψ。即
$h_N(t)=ψh_S(t)$
$S(t)=exp(-H(t))$ --> $S_N(t)=S_S(t)^ψ$
使 $θ=logψ$ ;
当θ=0时，此时ψ=1， $h_N(t)=h_S(t)$ ，两组无差异
当θ<0时，此时ψ<1， $h_N(t)<h_S(t)$ ，新疗法组的风险小，生存时间长
当θ>0时，此时ψ>1， $h_N(t)>h_S(t)$ ，标准组的风险小，生存时间长

生存分析中，首先需要考虑事件数（如死亡例数）。K-M曲线图中，如果事件数不够，那么中位生存时间很可能就无法估计（50%生存率没有达到，无法对应到X轴上的生存时间）。事件数估计出来之后，再通过事件数估计所需的病例数，即总样本量。

假设θ为实际风险比， $θ_R$ 为目标值，一类错误为α，把握度为1-β。
则事件数为 $d=\frac {c(α,β)}{π(1-π)θ_R^2}$ ， $c(α,β)=Z_{α/2}+Z_β$
π为组间分配比例，当组间比例为1:1时，π=0.5， $d=\frac {4c(α,β)}{θ_R^2}$
--------------------------推断过程---------------------------

假设有r个互不相同（不打结）的死亡时间，t(1)<t(2)<...<t(r)，组别i=1/2，时间点j=1,2,...,r。在时间点t(j)，第i组期初人数（at risk）为 $n_{ij}$ ，总例数为 $n_j=n_{1j}+n_{2j}$ ，死亡例数为 $d_j=d_{1j}+d_{2j}$ ，
Log-rank统计量为 $U=\sum_{j=1}^r(d_{1j}-e_{1j})$
方差为 $V=\sum_{j=1}^r \frac {n_{1j}n_{2j}d_j(n_j-dj)}{n_j^2(n_j-1)}$
$e_{ij}$ 为理论死亡例数， $e_{1j}=n_{1j}d_j/n_j$ 。

当统计量|U|>k时，拒绝原假设θ=0。
原假设成立时， $P(|U|>k;θ=0)=α$
备择假设成立时， $P(|U|>k;θ=θ_R)=1-β$
U~ $N(θV,V)$ ，统计量U符合均值为θV，方差为V的正态分布。
$P(|U|>k;θ=0)=P(U>k;θ=0)+P(U<-k;θ=0)$

当原假设成立时，θ=0，此时U~ $N(0,V)$ ，此时为以0对称的正态分布，
$P(U>k;θ=0)=P(U<-k;θ=0)$
$P(U>k;θ=0)=1-P(U≤k;θ=0)=1-Φ(\frac{k}{\sqrt[]{V}})=\frac{α}{2}$ ，Φ为标准正态分布的累计概率密度函数。
U~ $N(θV,V)$ 经过变化可化为标准正态分布 $Y=\frac{X-μ}{δ}$ ~ $N(0,1)$ ，即
$\frac{U}{\sqrt[]{V}}$ ~ $N(0,1)$
$Φ(\frac{k}{\sqrt[]{V}})=1-\frac{α}{2}$
$\frac{k}{\sqrt[]{V}}=z_{α/2}$
$k=z_{α/2}{\sqrt[]{V}}$
当备择假设成立时， $θ=θ_R$ ，此时U~ $N(θ_RV,V)$ ，此时， $P(|U|>k;θ=θ_R)=P(U>k;θ=θ_R)+P(U<-k;θ=θ_R)$
正态分布均值要么在0左右要么在0右边，此时两边中的其中一边可以忽略，所以简化为
$P(|U|>k;θ=θ_R)≈P(U<-k;θ=θ_R)=Φ(\frac{-k-θ_RV}{\sqrt[]{V}})=1-β$ ，
即
$\frac{-k-θ_RV}{\sqrt[]{V}}=z_β$

由上述得到两个等式
$k=z_{α/2}{\sqrt[]{V}}$ 及 $\frac{-k-θ_RV}{\sqrt[]{V}}=z_β$
将k、α及β代入式2后得到 $V=(z_{α/2}+z_β)^2/θ_R^2$
同时 $V=\sum_{j=1}^r \frac {n_{1j}n_{2j}d_j(n_j-dj)}{n_j^2(n_j-1)}$
当死亡人数很少时，上式可以近似为 $V=\sum_{j=1}^r \frac {n_{1j}n_{2j}d_j}{n_j^2}$
更进一步，如果θ很小，且每组受试者入组的概率近乎相同，则
$\frac {n_{1j}n_{2j}}{n_j^2}=\frac {n_{1j}n_{2j}}{(n_{1j}+n_{2j})^2}≈\frac {n_{1j}n_{2j}}{(2n_{1j})^2}=1/4$ ，
$V≈\sum_{j=1}^r \frac {d_j}{4}=d/4$
则 $d=\frac {4(z_{α/2}+z_β)^2}{θ_R^2}$
当不同组入组比例不相同时，
$\frac {n_{1j}n_{2j}}{n_j^2}=\frac {πn_j(1-π)n_j}{n_j^2}≈π(1-π)$ ，
则 $d=\frac {π(1-π)(z_{α/2}+z_β)^2}{θ_R^2}$

---------------------由死亡事件数计算样本量--------------------
由事件数计算所需病例数，需要考虑研究过程中的死亡概率。假设受试者入组时长为a（accrual period），入组结束后还有一定的随访时长f（follow-up period），试验的总时长为a+f。当随访时间f较短时，可能出现的死亡事件数越少，因此对于同样的事件数，f越短，所需的病例数越多。
当受试者的死亡概率确定后，总样本量为
$n=\frac{d}{P(death)}$
d为前面算出的死亡例数，P(death)为死亡概率。

$P(death)=1-\frac{1}{6}(S^-(f)+4S^-(0.5α+f)+S^-(a+f))$ (1)
其中 $S^-(t)=\frac{S_S(t)+S_N(t)}{2}$
$S_S(t)$ 和 $S_N(t)$ 分别为标准治疗和新治疗的生存函数时刻t时的估计值。

对于组别1： $P(death; Group I)=1-\frac{1}{6}(S_S(f)+4S_S(0.5α+f)+S_S(a+f))$
对于组别2： $P(death; Group II)=1-\frac{1}{6}(S_N(f)+4S_N(0.5α+f)+S_N(a+f))$

当组间分配比例为1:1时， $P(death)=\frac{P(death; Group I)+P(death; Group II)}{2}$
由此得出式（1）。
当组间分配比例不为1:1时，假设组1为π，组2为1-π。 $P(death)=πP(death; Group I)+(1-π)P(death; Group II)$

*参考《Modelling Survival Data in Medical Research》和B站[潘老师学肿瘤设计]，讲的很清楚

生存分析7-样本量的计算

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