第十六章 否极泰来：运用癌症起源的知识，发展新疗法
始于20年前的科学革命一直持续到今天。我们已经知道了许多能够引起癌症的无形的力量。既然我们理解了很多种癌症的起因，我们应当可以阻止疾病的发生，即便发生了癌症，我们也应能够对付并治愈癌症。我们已经祭起了遗传学和分子生物学的武器来对付这种最复杂的人类疾病。尽管癌症之谜仍有不少疑团，但是一个完满的答案已经凸显出它的轮廓。现代分子生物学的研究方法再一次得到确认：将复杂的问题化整为零，使它变成简明可解的各个部分，然后导出清晰的、颠扑不破的真理。仅仅是短短的20年时间，癌症起源问题不再是众说纷坛、莫衷一是，今天，对人类癌症背后的神秘力量，研究者们不仅可以作出细致入微的描述，而且已经被公众广泛接受。
这次革命的主要结论是：癌症是一种因基因受损导致的疾病。现在，我们已经了解了许多涉案基因——癌基因和肿瘤抑制基因的特性。它们在细胞中活动，操纵着细胞的行为；细胞以形成肿瘤来回应。无疑，还有很多与癌症有关的基因尚需借助基因克隆技术来识别和分离。许多基因影响细胞行为的途径仍有待揭示。
我们知道诱发癌症的因素直接或间接地促进基因突变。我们知道人体肿瘤的形成需要一系列的突变，每一次突变扰乱的都是一种不同的细胞生长控制基因。我们还知道，包括维护和修复缺陷在内的损害细胞基因组的完整性的过程，有力地影响着癌症的发病率。
发现不同的生长控制基因，促使我们探索每个人体细胞内部的复杂的决策系统。100多年来， 生物学家记载了细胞形形色色的行为。细胞的所作所为似乎有自己的逻辑，操纵在隐藏于细胞深处的亚微观生命力量手中。我们现在用关键的信号处理蛋白来理解细胞的逻辑，正是这些蛋白决定了细胞对大量刺激物的反应；它们组合成一个精密的信号处理系统，每个星期里，我们对这个系统的线路图都有新的认识。它的规划——它的互联关系和组成部件的活动——决定着细胞的一举一动。
对于致力于理解癌症的人们，有关信号处理系统的认识将会为他们提供终极答案。在任何一个细胞的隐秘角落，除此以外没有更深入、更精妙的机制了。答案都在这里，或者将很快在这里露面。而20年前，我们还对此一无所知。
这方面的研究使我们发现了人体细胞的心脏和主宰——细胞周期钟。作为细胞命运的主宰，它作出生长或分化的决策。尽管对细胞周期钟的探索还处在起步阶段，但我们已知，在绝大多数乃至所有类型的人体肿瘤中，细胞周期钟都会遭到损害。在这个领域，我们也已经描绘出清晰的轮廓，但是还有许多关键的细节需要充实。
家族性癌症综合征在受孕的一刻即已注定，散发性癌症则是个人一生中随机发生的遗传意外的结果。在我们过去10年间发现的基因中，其中很多基因为我们在这两类癌症间架起了桥梁。这两类癌症并非如常人想象的泾渭分明，而是一组共同基因受损的表现，差别只在卵子受精前与后的损害发生时间的不同。防患于未然本书中讲述的大量信息对于癌症死亡率将有什么明显影响呢？道理很简单，要治愈某种疾病，最常从弄清病因着手。因此，我们最近获得关于基因和蛋白质的知识，将引领我们征服癌魔。可是，癌症最根本的起因实际并非深埋于个体细胞内部，而是远在环境、在我们摄取的食物、吸入的香烟之中。在显著降低癌症发病率之前，我们必须强调，这些才是癌症的祸根所在。基因和蛋白质不过是为虎作伥仅此而已。
过去200年中， 人类其他主要疾病的防治为我们树立了鲜明的例子：降低死亡率，要依靠个人卫生、营养条件的改善，要获取干净的水源，开展防疫运动。扩展开来，癌症死亡率的大幅度降低，同样要依靠预防，而非一味寻找新的治疗方法。
降低癌症死亡率，主要依靠识别和消除癌症的不同病因——尤其是膳食结构和生活方式的某些方面。这其中许多属于流行病学家的职责范围。我们也的确从流行病学家那里获益匪浅。他们确立了问题的框架，明确了范围、广度和深度。他们还使我们省悟风靡某些小圈子的两大观点：癌症流行病在工业化的西方泛滥成灾，而绝大多数病例可以追溯到空气和食物中的化学污染。
除开乳腺癌以及与烟草有关的癌症以外，在过去半个世纪中，尽管环境污染在显著加剧，绝大多数癌症的发病率仍保持平稳。至多只有百分之见的癌症能够归咎于人为的环境因素。 1930年，美国年度癌症死亡率为每10万人中有143人。到1990年， 这个比率上升到每10万人中有190个。人口年龄分布的变化，以及我们反复提到的癌症发病具有很强的年龄依赖性这一事实，上述数字已把这两点考虑在内。
癌症死亡率的这种年龄校正的增长，几乎都直接源自烟草消费。到20世纪90年代， 男性肺癌死亡率长达一个世纪的增长势头呈现逆向发展。 除开肺癌部分，在1950年到1990年间，经年龄校正的癌症死亡率总体上下降了14％。
乳腺癌的死亡率有小幅增长——在1960年至1990年间上升。了约10％。该病发病率的增长势头要猛烈得多，但是，主要通过外科手术，大部分乳腺癌病例可以治愈。乳腺癌的病因众说纷纭，有一种观点很快赢得了充分的证据。它把乳腺癌发病率的增长主要归咎于现代的营养和生殖习惯，两者相结合导致女性在一生中经历的月经周期数不断增长。还有一个因素则使人困惑，即早育有护作用，早育似乎使乳腺组织能够抗拒此后可能发生的癌症。过迟生育则会导致乳腺癌发病率的攀升。
大约半数癌症和饮食有密切关联，可是绝大多数食物链中的致癌成分难以确定。西方的膳食结构导致其结肠癌的发病率比非洲中部某些地方高上10〜20倍。一个可能的原因是，西方人饮食中肉类和脂肪的比例很高。烹调方式对癌症发病率也有明显影响；当肉类尤其是红色肉类被高温加热时会产生强力致癌物。亚洲亦受到与膳食结构相关的癌症高发率的困扰。日本人的饮食习惯致使其民众胃癌发病率比美国人高出6倍。晒制、发酵、烟熏食品很有可能也是癌症的病因。
植物性食品是一把双刃剑，因其既有致癌成分，又有抗癌成分。蔬菜提供的维生素如维生素A、 C、E，能够中和某些重要的致癌物质，如正常细胞代谢产生的氧化剂和自由基。另一方面，有一些植物成分与癌症发生呈正相关。为了防止昆虫天敌的骚扰，植物发展出精密的化学防御系统。其中就有埃姆斯测试中记录在案的有效诱变成分。埃姆斯也举了一个例子，即某个芹菜新品系在生长过程中所需的合成杀虫剂比其他品系要少；抗虫害能力的上升与该种芹菜体内的某种强力诱变剂比常规上涨了10倍有关。
与其他所有植物一样，芹菜体内含有几十种致癌和抗癌成分。可是芹菜只不过是经常出现在餐桌上的几十种植物中的一种，每一种植物都为我们的饮食提供自己的或简单或复杂的有机成分。在这些天然成分的混合物与它们对人体代谢的影响之间，有着错综复杂的相关性。要确定哪些普通天然食物使我们体魄强健、安享天年，哪些则会损身折寿，还需要花上几十年时间研究。
尽管山重水复，但还是有一些结论已经崭露头角。如前所述，现代癌症当中，几乎有一半能够通过避免吸烟、高脂肪、高肉类饮食来预防。可是剩下的那一半呢？无疑，未来的几代人仍不能摆脱癌症的魔影，即使是那些生活方式最无可指摘的人也在劫难逃。我们该如何对付这些似乎防不胜防的肿瘤呢？利用基因和蛋白质对付癌症即使我们—一确定了所有的外部致癌因素，人类也永不可能完全遵照流行病学家的建议。而且，更重要的是人体的极端复杂性表明了癌症的不可避免。所有复杂的机械或迟或早都将崩溃。只要有足够的时间，没有人可以逃出癌症的手心。此刻，只有新发现的基因和蛋白质可以力挽狂澜、救人于危难之中。它们使人类可以对付如影随形的癌症。
癌症的早期发现愈来愈显出重要性。早期发现和切除肿瘤块可以治愈癌症。但是早期发现面临两大困难。首先，在癌细胞群还很小的时候，我们就必须找到它。如前所述，直径1厘米的肿瘤不到人体的001％。当前几乎很少有哪种生化方式可以灵敏到这种程度，侦知这样微小的物质结构。
其次，癌细胞，尤其使肿瘤发育初期阶段的癌细胞，在几乎所有方面都和正常细胞惟妙惟肖。要找出癌细胞的不同之处，任务繁重，令人气馁。几乎所有曾被称作“肿瘤独有”的蛋白质，后来在人体的某个正常组织中也有发现。
尽管困难重重，但是发现肿瘤的途径中，最有吸引力的还是识别癌细胞独有的基因和蛋白质。突变癌基因、肿瘤抑制基因和它们的蛋白质产物跃入人们的眼帘。约有四分之一的人体肿瘤中出现突变的ras癌基因。它拥有正常细胞所没有的DNA序列，而且使得ras蛋白质产物具有独一无二的非自然结构。
有鉴于此， 一些研究者试图在结肠中寻找带有突变的ras癌基因的细胞。由于肿瘤细胞和正常细胞一样都会不断地大量脱落，进入排泄物，这项工作被大大简化了。 约翰·霍普金斯大学的戴维·西德兰斯基凭借一项超灵敏的DNA分析技术，在粪样里发现了突变的ras基因。尽管这项技术仍须改进，高敏感度，但是它带来的长期前景已经相当明朗：它能使人们发现在其癌变过程中的结肠肿瘤，这时还来得及通过手术治疗。
最终，包括膀胱，子宫和肺在内的其他中空器官处的肿瘤或许也能应用这种方法。上述每一种器官中，细胞都会脱落到器官腔内。在尿液中可以发现脱落的膀胱细胞，在支气管上部粘液中可以发现脱落的肺细胞。与结肠部位一样，对脱落细胞进行分析提供了癌症早期发现的可能，增加了痊愈的机会。
在人类癌症的发病中，家族性肿瘤占有显著的席位。一些研究者估计，约有10％的人类癌症源自遗传基因。能否预测癌症的先天易患性，也是早期发现的一个非常有价值的方向。
在结肠癌中， 家族性肉瘤和HNPCC综合征合计占到所有病例的10％以上。乳腺癌中也有同样比例与BRCAI、BRCAZ两种等位基因的遗传突变相关。在未来的10年，人们将发现，几乎每一种普通癌症中都有一部分是由特定基因，通常是肿瘤抑制基因的遗传突变引起的。
在少量组织样本中发现突变基因的技术正在突飞猛进。很快，只要几滴血液，就能发现是否具有引起对某种癌症易患性的遗传突变基因。针对那些某类癌症异常高发的家族，同样的分析将用于产前诊断。这些测试将能够区分家族中的高危人群和那些侥幸逃脱厄运的成员。被发现处于危险之中的家族成员有必要接受终身监护。在包括家族性肉瘤和乳腺癌在内的生死攸关的病例中，患者也许能痛下决心，在恶性肿瘤露面之前即把靶器官切除。
但即便是这些有效的遗传技术，它们提供的保护仍是不完整的。对癌症的先天易患性进行彻底的全民普查，无论在经济上还是统计上都缺少可行性。即使采用最先进的筛查技术，绝大多数的小型散发性肿瘤还是会成为漏网之鱼。因此，我们还是会不断碰到许多只能在体形硕大、症状明显时才能发现的肿瘤。所以，就目前而言，抗癌疗法的能力和局限性成为生与死的分界线。过去10年中，很多类型的肿瘤患者，其长期存活率没有多大起色。只有发明出一种全新的治疗方法，才能有进一步改善。
在这个领域，本书述及的基础分子研究将为我们带来丰厚的回报，尽管这些回报的到来还须假以时日。在弄清癌细胞传导缺陷的过程中，研究者发现很多基因和蛋白质可以成为新一代抗癌药物的很有魅力的攻击目标。
新一轮药物研制的浪潮已经扑面而来。制药公司正在研究中的某些成分，在阻断细胞产生功能完善的ras蛋白质方面显示出巨大的活力。 最让人惊讶的是这些药物的特性，它们对肿瘤细胞的生长有极大的影响，但对正常细胞只有相对很小的冲击，尽管我们知道正常细胞的生长和存活离不开ras蛋白的正常形式。
研究者证实单克隆抗体也有效果。小鼠身上制造的这些抗体能够与特定的人体蛋白质紧密结合，对其他所有蛋白质则无动于衷。它们是一贯正确的定位工具。在乳腺癌细胞的表面，受体EGF和erb BZ／neu蛋白质异常密集，研究者已经制造出一些专门与这些受体蛋白质产生反应的抗体。
可以从两方面应用这些抗体。首先，它们可以与放射性微粒相结合。把抗体注人患者体内，它们能够找到表面密布某种该类受体的细胞，使辐射集中在肿瘤区域。采用计算机成像设备可以扫描到这种辐射， 使得像CAT扫描仪这样的常规成像技术无法显示的肿瘤原形毕露。 其次， 可以把毒素和抗体结合运用。这样抗体就成了“激光制导炸弹”，能够引导毒素袭击肿瘤靶细胞。
该理论虽说令人神往，但是，由于在正常细胞的表面也分布有这种受体靶蛋白，尽管数量较小，单克隆抗体的这两种应用方式趋于复杂化。因此，恰好具有抗体的某些受体靶分子的正常细胞，也难逃毒素抗体的轰炸。采用辐射定位，抗体也许能成功地勾勒出肿瘤的轮廓，但是，正常细胞拥有的靶抗原还是会干扰成像，使手术医生给肿瘤定位的努力付诸东流。
癌症化疗的最大的革命，来自对凋亡的重要性的最新认识。许多化疗药物成功诱使肿瘤细胞开始编程性死亡。 由于P53蛋白使许多细胞产生对促凋亡药物的易感性， 未来的肿瘤学家可以在查明p53基因在肿瘤中的遗传地位之后，再制定某种化疗方法。各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源， 即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10〜u年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患大多数肿瘤中缺少功能正常的p53， 因此肿瘤细胞对目前应用的化疗缺乏敏感度。为了发现新的抗癌方法，研究者必须重视这些肿瘤，也许他们能够发展出某种方法， 使得肿瘤细胞中即便不存在功能正常的p53蛋白质，也能被诱发凋亡。这就使我们不能不重视控制凋亡反应的细胞系统。 bC八2原癌基因只是12种或更多种调控凋亡反应的基因之中的一种。很多基因具体扮演的角色——启动子抑或凋亡桔抗剂——一还有待进一步研究。一旦我们搞清了系统的逻辑，我们就能找出新的促使包括癌细胞在内的细胞自杀的方法。我们对研制出全新的抗癌方法很有信心。日新月异到下一个世纪的第二个10年结束时，细胞信号系统的细枝末节都将会大白于天下。在细胞接收和处理影响生长和分化的信号系统中，每一个信号转导蛋白都将各得其所。
到那时，将有一批才华横溢的新人承担起癌症研究的重任。擅长于分析复杂的多元系统的数学家将向生物学家解释细胞内部的微型电脑的实际运作情况，他们将告诉我们细胞的工作思路以及它在肿瘤演进途中叛变的过程。
直到最近，寻找控制细胞生命的基因和蛋白质仍然依赖于解决那些令人望而生畏的实验问题的临时办法，然后再由别无选择的生物学家拼拼凑凑。尽管偶然的发现一再地为巨大的谜团澄清了某些片段，但是，持久稳定的进展还是无影无踪。因此绝大多数研究人员如堕烟海，都在漫无目的地搜寻。循着令人心动的蛛丝马迹，但披尽黄沙仍未有真金。只有当数以百计的独立研究组各自取得了一些零碎的进展之后，综合起来才能产生显著的进展。凭借无数研究人员的共同努力，我们才获得了丰富的信息。
很快，这一切都将发生翻天覆地的变化。在未来的日子里，我们将以更系统的方法理解细胞聚合的方式。人类基因组工程，即在世界范围内对人体细胞拥有的全部基因进行合作筛查的一个项目，将会推动研究工作的进步。我们很快就可以知道人类基因组究竟拥有8万个基因还是10万个基因了。 基因碱基序列将给基因在细胞生命中扮演的角色提供大量线索。
直到最近，寻找肿瘤抑制基因，包括那些引起对癌症先天易患性的基因，仍被视为畏途，费时费力，苦不堪言。采用的技术不仅不精密，而且要耗费大量人工。要找到关键的基因几乎是大海捞针。只要我们详尽了解了人类基因组，肿瘤抑制基因的队伍会迅速壮大。只须10年时间，我们就能识别几乎全部的肿瘤抑制基因，并且搞清它们各自在绝大多数癌肿中的作用。
我们还将运用其他技术。所有的人都携带着影响机体对不同癌症易患性的基因。绝大多数病例中，是这些基因在微妙地影响着人体对强力致癌物的解毒功能、人体DNA秩序的效率以及人体能否有效杀死癌变途中的叛逆细胞。 由于人类是一个遗传上异彩纷呈的物种，每一个人拥有的基因组都是不同的。因此，任何一种癌症的出现，都是一大群不同基因交互作用以及随机事件共同影响的结果。
当前，癌症遗传学家正致力于弄清单个基因的角色以及它们各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源，即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10〜15年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患各种多基因癌症的危险度。 由于数据处理和DNA序列分析自动化方面的巨大进步，这些预测工作将又快又便宜。
基因定位人员展示的基因长卷并非万应灵丹一览无遗。 目前， 识别蛋白质的DNA序列还不能预测大多数蛋白质的三维结构。 这个问题在新世纪的第一个10年内肯定能得到解决。随之而来的是，我们无须直接对蛋白质进行生化分析，就能预言很多蛋白质参与癌症进程的运作方式。
尽管信息处理和分析发生了巨变，但生化学家和遗传学家手头的工作仍处于中心地位。他们要理清细胞内部不同蛋白质之间的联络方式。技术再次创造了奇迹。已经部分应用的基因克隆技术是一种有用工具，它将向我们揭示伴侣蛋白在细胞内部质液中的交互作用，以及这种交互作用是如何形成巨大的通讯网络，使细胞决定生长、分化还是死亡。
最后，制造新的抗癌药物的方法将彻底改观。直到最近，人们仍然在由无数不同的化学成分组成的大药库中筛选极少数具有有效抗癌功用的品种。这些搜索耗费的人力物力难以估量，而且它们缺乏有关癌症形成的分子机制知识的指引。
药物的研制工作将在两方面彻底改观。筛查工作将日益交托给自动控制装置——这个潮流已经开始。研制的新药将以癌细胞内部独有的蛋白质作为攻击目标，不会殃及无辜。这些蛋白质的结构将指引药剂师们设计出专门捣毁其功能的药物。击垮关键的致癌蛋白质，将不再是碰运气的事。
新的“合理化药物设计”将迅速导向有效的抑制剂。随着我们对正常细胞和癌细胞代谢认识的深入，我们就有可能设计出具有高度选择能力的药物，它们只袭击癌细胞，对正常组织细胞则相对无害。癌症治疗中的极为难受的副作用将得到缓解，甚至得以根除。
取得这些成就的人们，将会把20世纪最后25年内的这些发现当做陈年遗迹。但此刻，我们完全可以以别样的眼光看待这一切。我们可以骄傲，因为我们经历过奠基的岁月。是我们劈开巨大的混沌，打开新知的大门。我们走过的是激动人心的年代。
