冲击波引起的创伤性脑损伤(TBI)导致创伤后应激障碍(PTSD)的发作,由TBI本身或其他应激源触发。然而,这些因素如何协同诱发PTSD的相互作用和潜在机制仍未充分阐明。

2024年12月12日,空军军医大学费舟,罗鹏共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Single-Nucleus RNA Sequencing Reveals That Gabra6 Neurons in Prefrontal Cortex Promote the Progression of PTSD After Shockwave-Induced TBI+”的研究论文。该研究表明,创伤性脑损伤和应激源在PTSD的发展中是独立的组成部分,Gabra6神经元在协同促进PTSD的形成中起关键作用。减少单一或复合压力源暴露的策略可以有效降低患PTSD的风险。

MXene/PVA水凝胶因其高生物相容性、TBI(生物休克管爆炸损伤)组和PTSD(单次延长应激法)组小鼠均表现出PTSD行为症状,且TBI+PTSD(复合模型)组表现更为严重。snRNA-seq结果显示,TBI+PTSD组小鼠前额皮质区Gabra6神经元数量明显增加。抑制皮层Gabra6可以减轻PTSD相关的行为结果。机制上,Smad3/4复合物激活导致皮质神经元中Gabra6表达上调。Gabra6与Homer1的相互作用激活了下游cAMP信号通路。Homer1+KO-Nestin小鼠对PTSD的易感性降低。随后,验证了单克隆抗体干预Gabra6 218位点改善PTSD发展的有效性。

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体在经历强烈的心理创伤后出现的一种严重的精神健康状况。在重大灾难性事件的触发下,个体可能会不由自主地陷入回忆中,表现为心悸、失眠、易怒、选择性健忘症、对未来的希望和信心减弱,以及其他生理和认知反应。那些在暴力事件、虐待、自然灾害、战争和恐怖袭击等灾难中幸存下来的人经常承受着深刻的心理痛苦,使他们更容易患上创伤后应激障碍。目前,高爆武器的广泛部署在恐怖袭击和战争袭击中都非常普遍,这可能会产生冲击波,导致不同程度的创伤性脑损伤(TBI),并大大增加PTSD发病率的可能性。据Kontos等人报道,在参与伊拉克和阿富汗冲突的22203名军事人员中,2813人(12.67%)持续遭受冲击波诱发的创伤性脑损伤,1476人(6.64%)表现出临床PTSD症状。冲击波的剂量(冲击强度)与反应的严重程度(临床表现)之间存在直接关联。目前,创伤后应激障碍研究中采用的主要动物模型方法是围绕单次延长应激(SPS)范式。而一些研究人员利用控制皮质冲击装置来构建创伤后应激障碍的创伤性脑损伤模型。然而,冲击波诱发的创伤性脑损伤模型的精确建立和研究及其在PTSD病因学中的作用在很大程度上仍然是未知的领域。

当代对创伤后应激障碍的机制基础的研究主要集中在神经回路调节上。研究强调了高水平丘脑调节在改善PTSD中观察到的过度防御反应中的功效。值得注意的是,在丘脑中背侧核-前扣带皮层回路的过度激活与恐惧消退受损之间已经划定了因果关系。然而,关于恐惧条件反射、冲击波诱发的创伤性脑损伤引起的焦虑行为和皮层参与之间的关系,仍然存在歧异。此外,皮层是一个复杂的细胞异质性区域,容纳兴奋性和抑制性神经元以及各种非神经元细胞类型。这与神经元结构和功能的改变有着复杂的联系,并与神经元转录的变化相关。传统的实验方法,如大量RNA测序,在破译细胞特异性转录方面是不够的,阻碍了对冲击波诱导的脑损伤后前额皮质内差异表达基因(DEGs)的鉴定。为了克服这一技术障碍,单核RNA测序(snRNA-seq)被用于仔细检查冲击波诱导的脑损伤后前额皮质的转录组变化。

创伤后应激障碍小鼠模型构建及病理损伤检测(图源自Advanced Science)

研究开创了一种联合模型,将冲击波与SPS方法结合起来,使动物模型与PTSD的临床情况相协调。此外,利用糖皮质激素结合细胞牵引技术,研究设计了一个细胞模型,以解决现有体外冲击波诱导的创伤后应激障碍模型的普遍空白。随后,通过识别创伤后应激障碍和冲击波诱导的创伤后应激障碍合并组的前额皮质细胞差异,以及DEGs分析,揭示了冲击波诱导的创伤后前额皮质细胞基因表达的变化及其在创伤后应激障碍发病机制中的意义。

参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407000