Mol Cell | 线粒体驱动增殖细胞中的有氧糖酵解是有潜力的靶点吗？

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-05 10:21 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

一个多世纪以来，癌细胞的新陈代谢一直被视为一种悖论，但圣路易斯华盛顿大学的科学家最新报道的研究表明，这可能不是一种反常现象。医生利用肿瘤消耗葡萄糖的速度来对癌症进行诊断和分期，并指出使用药物——甚至食用无糖饮食——来限制葡萄糖摄取可能会“饿死”癌细胞。新报告的结果可能有助于解释癌细胞明显浪费葡萄糖的现象，但也对这一策略提出了质疑。

“我们可能需要重新考虑如何最好地针对癌症中的葡萄糖代谢。”医学院Arts & Sciences Michael and Tana Powell化学教授以及遗传学和医学教授Gary Patti博士说，“如果癌细胞摄入的葡萄糖比它们需要的多，并且浪费葡萄糖并不是疾病的驱动因素，那么葡萄糖代谢可能不会像我们希望的那样成为一个有吸引力的治疗目标。”

Patti是Barnes-Jewish医院和医学院Siteman癌症中心的成员，是该团队在《Molecular Cell》上发表的论文的高级作者，该论文标题为“Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells”。

葡萄糖是食物中常见的糖分，是人体最重要的营养素之一。癌细胞往往以惊人的速度消耗它。乍一看，这似乎很有道理，因为癌细胞有很多合成工作要做。毕竟，随着肿瘤的快速生长，每个细胞都必须复制其全部内容。

但这并不是那么简单。癌细胞不能非常有效地利用葡萄糖。他们没有从葡萄糖中吸收所有能量，而是将大部分能量作为废物释放出来，即乳酸。生物化学家Otto Warburg在20世纪20年代首次发现了肿瘤的这一浪费性质。

“有氧糖酵解，也称为Warburg效应，其特点是无论氧气可用性如何，葡萄糖发酵成乳酸的速率都很高。”作者解释说，“这种代谢表型长期以来一直与快速分裂的癌细胞有关。”然而，他们继续说道，“……在Otto Warburg首次描述后将近100年，对于增殖细胞为何参与有氧糖酵解仍然缺乏明确性。”

线粒体是细胞内的小隔间，进出它们的东西受到严格控制。因此，为了解释为什么没有从葡萄糖中获取更多能量，Warburg假设癌细胞中的线粒体受损。现在大家都知道这不是Patti指出的事实。线粒体是功能性的，事实上，在大多数癌症中都很活跃。“但这留下了一个持久而令人烦恼的问题没有答案：为什么癌细胞在线粒体中消耗的葡萄糖代谢如此之少？”

Patti补充说：“我认为令人困惑的是，有一种观点认为癌细胞不喜欢氧化线粒体中的葡萄糖。这也许是Warburg最初想法的遗产，也可能是因为它发生得如此广泛，人们通常认为癌细胞想要浪费葡萄糖。”

关于为什么癌细胞可能想要浪费葡萄糖，人们给出了各种各样的解释。然而，Patti和他的团队认为，这些合理化可能是错误的，而且癌症代谢实际上可能并不像科学家们想象的那样不寻常。癌细胞可能真的想在线粒体中代谢葡萄糖，而且它们确实这样做了。但那只是在它们做不到之前。

最新报道的研究表明，癌细胞只会浪费葡萄糖，因为转运到线粒体的速度太慢了。“当我们限制癌细胞吸收的葡萄糖量时，几乎所有的葡萄糖都会进入线粒体。”Patti说，“但随着葡萄糖消耗量的增加，葡萄糖衍生分子进入线粒体的速度无法跟上。”

一个类比可能是一个浴缸水龙头，它的供水速度超过了排水管的排水速度。最终，水溢出到地板上。“这不是一种全新的代谢模式。”Patti说，“大多数细胞确实更喜欢氧化线粒体中的葡萄糖，而不是将其作为废物排出体外。我们的数据表明，癌细胞也不例外。它们似乎遵循与其他细胞相同的生化模式。”

Patti的团队应用代谢组学技术进行了他们的研究。“在过去的十年中，代谢组学和质谱学领域取得了非凡的进展。”Patti指出，“我们现在已经达到了一个甚至可以测量单个细胞中的分子的程度。”

在他们报告的研究中，研究人员将代谢组学与稳定同位素示踪剂相结合。这使他们能够标记葡萄糖的不同部分，以便他们可以在细胞内追踪它，观察物质进入线粒体或从细胞中排出的速度。利用这种方法，科学家们发现，在癌细胞中，正常的燃料运输途径正在加速或者饱和。

数据显示，癌细胞中以乳酸形式排出的葡萄糖量与增殖速率无关，而是与线粒体中苹果酸-天冬氨酸-穿梭（MAS）和甘油3-磷酸穿梭（G3PS）的活性密切相关。综上所述，研究小组指出，“……这些发现表明，发酵发生在氧化条件下的增殖细胞中，因为糖酵解超过了电子传递到线粒体的速度……”

Patti总结道：“为了从葡萄糖中提取最大的能量，细胞必须将其转化产物运输到线粒体中。新陈代谢应该遵循某些生化规则。思考为什么允许肿瘤破坏它们是很有趣的。然而，我们在此报告的研究结果表明，癌细胞确实遵循传统原则。”

研究小组继续说，葡萄糖发酵在癌细胞增殖中的作用可能类似于正常生理状态下健康组织中的作用，例如长时间运动。“在所有情况下，当线粒体穿梭系统不足时，葡萄糖发酵是补充细胞溶质NADH的次要机制。”研究人员指出，“我们的研究结果表明，作为癌症标志的葡萄糖发酵是MAS和G3PS饱和的次要结果，而不是细胞增殖的独特代谢驱动因素。”