当时司马睿虽然占据了江州，但是上游的荆、湘两州的大部分地区为杜弢所率领的流民起义军占据，司马睿于是命陶侃讨伐杜弢，让周访、赵诱受陶侃的指挥。陶侃令二将为前锋，侄子陶舆为左翼，向杜弢发起进攻并将其击败。

时任荆州刺史的周顗被杜弢围困在浔水城，陶侃派部将朱伺前去救援，杜弢于是退守到冷口。陶侃判断杜弢必定会由陆路偷袭武昌，因此迅速率军抄近路连续行军三昼夜，在武昌周围埋伏下来。

杜弢果然来进攻，陶侃令朱伺率伏兵迎头痛击，大败杜弢，缴获了大批辎重，杜弢逃回长沙。陶侃派参军王贡向王敦报捷，王敦感叹地说：“如果没有陶侯，就会失去荆州了啊！”

王贡说：“我们荆州正值多难之时，非陶侃治理不可。”王敦同意，于是上表拜陶侃为宁远将军、荆州刺史，管理西阳、江夏、武昌等郡，镇守在沌口，后又移到沔江。

贼寇王冲自封荆州刺史，占据了江陵，王贡从王敦处返回时，路过竟陵，假借陶侃的命令，以杜曾为前锋大督护，进军杀了王冲，收降了他的部下。陶侃征召杜曾前往，杜曾不来，王贡害怕因为假传陶侃的命令而获罪，干脆就与杜曾反叛。

王贡在沌阳向陶侃的参军郑攀发起攻击，打败了他，又在沔口击败朱伺。陶侃准备移师退守，部将张奕说：“贼寇一到我们就走，大家都认为这样不好。”陶侃于是按兵不动。

不久，王贡的军队到达，陶侃被打得大败，叛军钩住了陶侃乘坐的船，幸亏他跳上了一只小船，又得朱伺奋力苦战，陶侃才得以脱险，张奕随即投奔了叛军，陶侃也被朝廷免职。

王敦表奏陶侃以布衣百姓的身份兼任现在的职务，将功赎罪。陶侃再次率周访等进兵入湘，让杨举为先锋，将杜弢击败，朝廷于是恢复了陶侃的职务。

杜弢多次战败，将士大多战死，于是向司马睿投降，司马睿不同意。杜弢便给南平太守应詹写信，希望他看在两人过去的交情上帮他说情。应詹向司马睿转达了他的意思，并说杜弢是被逼才聚众叛乱的，现在悔恶从善，应当接受。

司马睿同意了，派南海太守王运去接受了杜弢的投降，赦免了他的叛逆罪行，并任命杜弢为巴东建军。杜弢投降后，各地将领却仍然不停地攻打他，杜弢非常愤怒，于是杀死王运后再次反叛。

杜弢派王贡率三千精兵出武陵江，诱骗五溪的蛮夷相助，以水师截断官军道路，直逼武昌。陶侃派郑攀等连夜进军巴陵，出奇兵大败王贡，斩首千余级，归降者达万人之多，王贡只好退回到湘城。

这时叛军内部产生了矛盾，杜弢怀疑张奕而杀死了他，投降逃跑的人日益增多。王贡又来挑战，陶侃远远地对王贡说：“杜弢此人不过是个益州的小吏，他盗用国库钱财，连父亲死了都不奔丧。你本来是个好人，为什么要跟随他胡作非为？难道天下有得到善终的叛贼吗？”

王贡本来把脚横架在马背上，一副傲慢无礼的样子，陶侃说完，王贡把脚放了下来端坐，神色言辞都变得很恭顺，陶侃看见了知道他可以改变，再次予以说服，并砍断头发起誓，王贡于是归顺了陶侃。杜弢败走，陶侃攻克了长沙，俘虏了他的部将，杜弢在逃亡途中去世，杜弢起义于是被平定。

陶侃打败杜弢后，乘胜进军攻打杜曾，心中不免有轻视杜曾的想法。鲁怡劝他说：“凡是战斗，应当先了解双方的将领，现在您的部将，没有比得上杜曾的，不能轻视他，以为可以逼迫他。”

陶侃不听劝谏，进军把杜曾包围在石城中。杜曾的军队骑兵多，偷偷打开城门用骑兵突破陶侃的兵阵，又从陶侃军队的背后反攻陶侃，陶侃战败，数百人投水而死。杜曾因为要进兵顺阳，未对陶侃进行猛攻，反而下马对陶侃致礼，然后告辞而去。

王敦的亲信钱凤，嫉妒陶侃的功劳，多次在王敦面前诋毁陶侃。陶侃准备回到江陵，想到王敦那里去告辞。朱伺和皇甫方回劝谏说：“您进去以后就会出不来了。”

陶侃不信，到了以后，王敦果然扣留住陶侃不放，然后将他降为广州刺史，让自己的堂弟王廙（yi）担任荆州刺史。荆州的武将郑攀等人拜访王敦，给王敦上书，挽留陶侃，王敦更加不同意。

郑攀等人因为陶侃刚刚消灭了大贼寇，却反而被贬黜，大家群情激愤，又因为王廙为人猜忌暴戾难以共事，郑攀于是率领部众三千人向西迎接杜曾以抵抗王廙。

王廙遭到郑攀等人的袭击，投奔到江安县，杜曾与郑攀等又向北迎接第五猗来抵押王廙。王廙率各个军队来讨伐杜曾，都被打败。

王敦猜测郑攀这样做是接受了陶侃暗中的旨意，于是穿上铠甲手持长矛要杀陶侃，把陶侃押出来又带进去，如此反复四次还是拿不定主意。

陶侃表情严肃地说：“使君雄才大略善于决断，应该能够决断天下的大事，为何如此犹豫不决！”说完就起身向厕所走去。

王敦的参军梅陶、长史陈颁对王敦说：“周访和陶侃是姻亲，就像左右手，哪里有人截断人的左手而他的右手不来帮忙的呢！”王敦这才作罢，安排筵席为陶侃践行。

陶侃连夜出发，王敦又将他的儿子陶瞻留下来担任参军。陶侃到达豫章后，见到周访，流着泪说：“如果不是有你做外援，我已经是性命难保。”