一、全球和我国癌症发病现状

     癌症自出现在人类社会起，就给人类带来了许多苦痛与挑战，人类不停的在与癌症抗争，然而如今抗击癌症形势依旧十分严峻。下属于世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究机构（IARC）在《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布了《2020年全球癌症负担状况最新估计报告》。报告显示，随着人口的老龄化和快速增长、人类与致癌性相关的行为活动增加，全球的癌症癌症发病率持续升高、发病数和死亡数正在快速增长。据世界卫生组织（WHO）估计，在未来 20 年中，全球癌症例数可能会增加 60%，在中低收入国家中，增幅可能高达81％。全球每年有六分之一的人死于癌症，癌症负担（Cancer Burden）在增加。癌症作为全球第二大死亡原因可能在21世纪成为全球首要的死亡原因，并且将成为世界各国提高预期寿命的最重要障碍。

放眼国内，癌症现状虽与全球形势有些许差别但依旧严峻。作为世界上人口最多的国家，我国占新增癌症病例的23％以上，死亡人数约占全球的30％。例如2018年全球新增癌症患者达1810万人，我国新发病例数380.4万例。在最近的几十年中，中国的总体癌症发病率相对稳定，每年的变化率是4％，而癌症死亡率却下降了；同时，癌症的生存率（5年存活标准）显着提高，从30.9％增加到40.5％。尽管我国癌症的5年生存率得到了显著提高，某些特定的癌症死亡率却不断增加。例如肺癌和乳腺癌。在过去的40年里，中国的肺癌死亡率增加了4倍，肺癌已取代胃癌成为癌症死亡的主要原因，占中国所有癌症死亡的27.3％；在过去20年中，乳腺癌和大肠癌的发病率呈快速上升趋势，尤其是在城市地区。由于我国城乡发展存在着差距，癌症在城市和农村的发病情况也存在着差异。因为生活环境和习惯的差别，农村地区的癌症发病率整体低于城市地区，但由于经济发展水平的不同，城市的医疗条件优于农村，城市的死亡率低于农村地区。城市中发病率高的癌症的主要有：大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌；而在农村发病率高的癌症主要有：食道癌、胃癌、肝癌、宫颈癌。

癌症是生命的杀手，但生命掌握在我们自己的手上。其实三分之一的癌症是可以预防的，三分之一的癌症可以通过早期发现得到根治，三分之一的癌症可以运用现有的医疗措施延长生命、减轻痛苦、改善生活习惯。我们可以通过三级防控来进行对癌症的预防：一级预防是指病因预防，养成良好的生活习惯，减轻外界不良因素对身体的损害；二级预防是指早期发现、早期诊断、早期治疗；三级预防是指通过医疗措施延长生命，提高生活质量。其中，二级预防起到了至关重要的作用，全球癌症死亡率高的原因和癌症发现的早晚有着巨大关联，我国癌症死亡率高大部分也都是因为癌症在发现时已经是晚期，治愈难度大，最后造成死亡率居高不下。如果能做好二级预防，做到早发现，患者遏制恶性肿瘤的蔓延的可能性也会得到答复提高。全球各国如今都十分重视对癌症早期的筛查，例如2020年4月15-21日是我国第26个全国肿瘤防治宣传周，主题为“癌症防治共同行动”，提倡癌症的早诊断、早治疗，把肿瘤遏制在发展初期。同样的许多国家也都致力研发出更先进的癌症检测技术，例如近年来大热的液体活检技术。

[if !supportLists]二、[endif]液体活检技术概述及与其他检测技术的不同

液体活检技术，广义上是指以人体体液（包括血液、尿液、唾液甚至脑脊液0为样本来源检测、获取相关疾病（例如肺癌、前列腺癌、头颈部癌症和中枢神经系统肿瘤疾病）信息的技术；狭义上则是特指通过检测血液中的CTC（循环肿瘤细胞，Circulating Tumor Cell）和ctDNA（循环肿瘤DNA，Circulating Tumor DNA）获取患者肿瘤病变信息，用以帮助诊断治疗，又称肿瘤无创诊断技术。

液体活检技术的出现标志着人类在攻克肿瘤的道路上又前进了一大步，曾在2015年其被MIT科技综述杂志评为年度十大突破技术之一。为何说液体活检是突破性技术呢？在这之前肿瘤检测的技术都有哪些呢？

传统的肿瘤检测方法主要有：肿瘤标记物、影像学检查、组织活检等。肿瘤标记物是指因肿瘤细胞的生物化学性质变化及其代谢异常而在肿瘤病人的体液、排除物及组织中出现质或量上改变的物质。在临床上，肿瘤标记物主要用于对原发肿瘤的发现、肿瘤高危人群的筛选、良性和恶性肿瘤的鉴别诊断、肿瘤发展程度的判断肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测等。影像学检查主要为超声检查、CT、磁共振（MRI）等。超声检查因安全无创伤且便宜便捷而应用较为普遍。虽然在肿瘤筛查中，影像学检查是一种比较好的辅助检查手段且检查率很高，但是对于肿瘤的性质定性还需要进行病理检查以及其他检查来验证结果。按照一般程序，当超声检查发现患者体内存在病灶并诊断为肿瘤时，需要进一步做组织活检进行确诊。组织活检是指通过手术或穿刺获取肿瘤最有代表性部位的组织作为检测样本的技术。利用组织活检获得的肿瘤样本中肿瘤细胞含量高，但由于需要进行手术，会给患者带来一定的创伤和痛苦；而且由于肿瘤有异质性，同一肿瘤病灶不同，不同的病灶之间突变基因也可能存在差异，对于已经发生转移的肿瘤患者而言，仅仅取某个部位的肿瘤组织并不能反映患者整体的情况；对于未发生转移的患者来说，肿瘤在受到手术的扰动后，也可能存在加速转移的风险，具有一定的局限性。除此之外，组织活检并不适于所有患者，使用范围有限；而且靶向治疗半年至一年多容易出现耐药性，这时再次进行活检取样患者的依从性也会变差。同时这也说明组织活检不能多次取样进行动态监测，不能随时监测肿瘤的发展。

相较于以上的肿瘤检测技术，液体活检技术则显现出许多优势。首先是其无创性高，取样时给患者带来的创伤是微小的，降低了活检创伤给患者带来的不良反应，减轻了引起并发症的风险。同时液体活检的重复性好，可以多次取材；传统活检因具有侵入性特征，对病人的体质要求较高，一般的病人一年内最多做2-3次手术或穿刺，有些重症病人因为身体原因不能做手术，而液体活检一般只需要5-10ml的血液，可以多次重复取样，对患者的身体要求不高。同时，重复取样有利于保证肿瘤监测的全面连续，这样一来还可以根据肿瘤的发展态势来实时判断疗效、及时调整治疗方案。而且，液体活检技术操作起来比较便捷，传统的活检需要影像学的辅助，找到肿瘤的准确位置和大小后才能进行穿刺操作，而液体活检不需要依赖影像学检查，直接通过抽取血液就能完成取样。除此之外，液体活检技术具有较高的精准性，可以直接获得肿瘤基因组信息，从而避免肿瘤异质性带来的取样局限，有利于指导后续靶向治疗。更具有突破意义的是，随着相关研究的推进，液体活检还有助于肿瘤的早期预防和发现。有研究表明肿瘤患者的早期血液中就已经有CTC和ctDNA，并且这一检测可早于影像学发现，有利于肿瘤的早期发现。但由于液体活检技术仍处于发展时期，有许多地方还不够成熟。例如液体活检的DNA片段太小、半衰期短、有被其他DNA 片段污染的风险，其准确性和灵敏

三、液体活检的主要方向

液体活检目前主要有三个方向：分析游离的肿瘤DNA、考察血液中完整的肿瘤细胞和收集由肿瘤细胞释放出的外泌体。

首先是分析游离的肿瘤NDA，也就是分析循环肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTCs）。作为游离于血液循环系统中的肿瘤细胞，循环肿瘤细胞源于原发肿瘤组织，是肿瘤细胞转移的重要方式，也是肿瘤患者术后复发的重要原因，同时还是激发癌症致死机制的重要因素。CTC作为肿瘤细胞，不仅包含肿瘤的DNA信息，同时还包含基因组、蛋白组等信息，是研究肿瘤组织信息的丰富来源。CTC肿瘤细胞在临床上主要应用于以下几个方面：一是辅助诊断，主要应用于早期的肿瘤判断；二是疗效评估，在癌症患者进行化疗、靶向治疗后利用CTC检测，CTC数量较少说明患者所用的治疗方法有效；三是用于术后检测，许多癌症在术后都有复发的风险，CTC检测可以检测患者术后3-6个月的身体状况，为遏制肿瘤的术后复发提供参考。

其次是分析血浆游离肿瘤DNA，也就是ctDNA（Cell-Free’ Circulating Tumor DNA）,指人体血液循环系统中不断流动的携带的一定（包括突变、缺少、插入、重排、拷贝数一场、甲基化等）来自肿瘤基因组的DNA片段。因为ctDNA的主要来源有：坏死和凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外泌体等，对ctDNA的定性和定量分子可以分析肿瘤的存在和严重程度。

最后是分析外泌体。外泌体（exosome）是细胞分泌出的小泡，小泡中包含蛋白质、DNA、信使DNA以及一些非编码DNA，是细胞之间沟通的载体，研究发现这些外泌体与肿瘤的发生、发展、转移以及抗药性具有一定的相关性。例如，肿瘤细胞以这些小泡为载体帮助其逃过免疫系统的监视，这些小泡一方面给肿瘤细胞的转移指引方向，另一方面为肿瘤生长合适的生长微环境。同时，由于外泌体携带的信息比较多样化，其中的蛋白质和核酸均可用于癌症的早诊、复发检测、抗药性监测等相关方面的分析，而且外泌体在数量上多于CTC，更容易富集，在形式上分泌小泡能够有效保护核酸类物质，客服了ctDNA在血液中易降解的问题。

四、液体活检的临床应用与市场前景

在人类医疗逐步走向精准化的背景下，液体活检这种精准检测肿瘤的技术受到各国的青睐。据相关机构的数据，目前全球正在开展的约1120项液体活检临床试验，主要是CTC和ctDNA的临床研究，外泌体还以实验室研究为主，其中CTC的临床研究占80%以上，占据绝对的主导地位。但任何技术的临床应用转化都会经历技术性指标的确认、临床应用可行性的评估、临床产品的转化及落地。现阶段，液体活检技术整体仍处于第一阶段过渡到第二阶段的时期。复旦大学附属华东医院院长高文教授认为：液体活检是肿瘤研究中非常热门的领域，但临床中还没有形成标准，不能完全代替组织活检，甚至还不能完全作为一项诊断检测手段。他还提到，面对一项新技术，医院、企业、科研院所等各方应该积极搭建产学研平台，帮助临床医生找到有实力的企业，帮助企业找到有想法的医生。一项新技术应用于临床还需面临是否能够获得政府相关部门的认可，如定价、医保等问题。

这就涉及液体活检推广的障碍，科学家们一直以来都对液体活检有着一定的顾虑。首先是液体活检的临床数据仍然存在不足，同时各国缺乏共同的临床共识。其次是液体活检的多样性以及结果体活检技术的多样性以及结果的不稳定使得专家担心其可靠性；还有就是因为市场不够成熟，液体活检的技术成本较高，检测价格过高，没有医保覆盖话很难大规模推广。

尽管液体活检在推广上存在众多障碍，但其在我国有着巨大的市场潜力。不管是CTC还是ctDNA，美国都是承担液体活检临床科研的主力军，而中国目前承担了不到50项液体活检临床试验。欧美国家，特别是美国对液体活检的认识较为全面，检测技术的开发起步较早，积累了很好的技术及人才基础。同时，美国从2004年起，已经通过大量的临床实际应用和大规模的临床研究（诸如乳腺癌CTC研究SWOG S0500）在某些癌种方面积累了大量的数据和应用经验，在当前的液体活检领域也保持着最大的影响力。而我国液体活检相关研究和临床应用较少，液体活检技术在我国的市场发展空间较大，加之我国正在大力推行精准医疗，液体活检顺应了这一趋势，得到了政策支持后可以更好的发展。

最后只得注意的是，从医学伦理层次上来说，不成熟的技术推向市场会给大众带来恐慌，虽然液体活检技术前景广阔，我们仍不能松懈对技术提高的探索。