9月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款胆管癌新药——lirafugratinib（商品名 Lyrfigtu），针对的是携带 FGFR2 基因融合或重排的晚期胆管癌患者。这是全球首个高选择性 FGFR2 不可逆抑制剂。
胆管癌与FGFR靶向治疗
胆管癌（CCA）是一种高度异质性的恶性肿瘤，早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期。2020年第一款FGFR2靶向药获批，客观缓解率35.5%。过去六年，FDA 陆续批过几款 FGFR2 靶向药，胆管癌的精准治疗算是打开了局面。
FGFR 是成纤维细胞生长因子受体，家族里有四个成员：FGFR1、2、3、4。此前所有已上市 FGFR 抑制剂均为泛家族抑制剂，Lyrfigtu独特且不可逆的共价结合机制使FGFR2能够强效且持续地抑制FGFR2，包括许多早期FGFR抑制剂可能出现的耐药突变。与早期泛FGFR抑制剂不同，它选择性地靶向FGFR2，同时最大限度地减少异构型毒性。此次FDA批准为晚期胆管癌患者带来了重要的精准医疗选择。
ReFocus试验疗效数据
在1/2期ReFocus试验（NCT04526106）中，lirafugratinib显示出46%的客观反应率（ORR）和11.8个月的中位反应持续时间。中位无进展生存期为11.3个月，12个月生存率为49.2%。临床数据显示其安全性可预测且可通过剂量调整管理。
lirafugratinib在 ReFocus 试验中为患者带来了极为深远且持久的治疗效果。加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心血液学与肿瘤学分部医学教授表示“我还亲眼目睹，我自己的许多患者因接受该治疗后肿瘤大幅缩小，得以重获有意义的生活质量，并与亲人共度宝贵时光。”
安全性显著优于同类产品
此前获批的培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼等泛 FGFR 抑制剂在临床试验里都证明了对FGFR2融合胆管癌有效。但磷血症、腹泻等不良反应是非常惹人困扰的问题，其中高磷血症，发生率能到百分之五六十。高磷血症可能引发软组织矿化、钙化、非尿毒性钙化和血管钙化。
lirafugratinib将概率降到了21%。腹泻发生率仅 21.6%，3 级及以上仅 0.9%；显著低于同类产品 28%-48% 的发生率。
药物设计的巧妙之处
lirafugratinib是先靠分子的非共价部分精准识别FGFR2、结合到正确的位置，然后共价反应基团才跟FGFR2上一个特定的半胱氨酸（Cys491）形成化学键。研发团队最初发现FGFR1和FGFR2的静态晶体结构几乎一模一样，靠传统的结构分析找不到设计选择性药物的切入点。他们换了一个思路——用分子动力学模拟去观察这两个蛋白"动起来"的样子，发现它们的P-loop（磷酸结合环）在动态行为上有差异。FGFR2的P-loop会周期性地打开一个构象，让Cys491暴露出来，而FGFR1不会。
后来在分子优化阶段，研究人员又在一个特定位置加了一个氟原子。就这么一个原子的改动，让分子的代谢稳定性、理化性质和脱靶特征都进一步改善。氟原子的位置和数量，有时候就是一个候选药能不能成药的关键。氟的原子半径跟氢接近，不会明显改变分子的空间结构，但它的电子效应可以调节分子的代谢速度和亲脂性。2025年FDA批准的29款小分子药里，14款含氟，这个比例本身就说明了问题。
泛瘤种治疗潜力
已上市 FGFR 抑制剂的获批适应症主要局限于FGFR2 融合 / 重排的胆管癌，而 lirafugratinib 的治疗范围更广。临床数据证实，lirafugratinib对 FGFR2 扩增、点突变等多种异常类型均有活性，除胆管癌外，在胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等 9 种携带 FGFR2 异常的实体瘤中均观察到明确疗效，泛瘤种适应症正在开发中。
整体而言，lirafugratinib是在保持抗肿瘤活性的前提下，通过亚型选择性大幅优化了安全性，同时拓展了耐药场景和泛瘤种治疗潜力。在疗效全面提升的同时大幅优化了安全性，是目前 FGFR2 融合胆管癌二线治疗更好的选择。
