背景
小明今年3岁了，个子很高，还会唱好几首儿歌。刚出生后不久，在省里的妇幼保健院做的串联质谱遗传代谢病筛查结果提示阳性，随即在儿保被确诊为苯丙酮尿症。当下医生就给他开具了低苯丙氨酸的特殊奶粉，并严格限制其富含苯丙氨酸食物（比如豆类）的摄入，还叮嘱他的爸爸妈妈要定期带他来复查。经过进一步的基因测序，发现他的爸爸妈妈都是PAH基因突变的携带者，而他则遗传了父母的两个突变，所以一旦摄入苯丙氨酸，就可能对身体发育和智力都产生严重的影响。虽然给生活带来了很大不便，但他的爸爸妈妈还是很庆幸，孩子能健康的成长。
每次复查，小明都能碰见的一个哥哥小勇，就是因为没有进行出生筛查，错过了最佳的发现和干预时期，给身体造成了难以挽回的影响。听说他还有一个姐姐也是同样的问题。现在，他的妈妈又怀孕了，听从医生的建议来检测这个宝宝有没有携带突变，因为他们的家庭已无法再承受一个患儿了。
现状
一个严重的出生缺陷患儿至少会影响3个家庭。据统计，大量出生缺陷是由隐性遗传病导致的。根据卫计委2012年发布的《中国出生缺陷防治报告》，目前我国出生缺陷发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷约90万例。出生缺陷已逐渐成为婴儿死亡或者残疾的重要原因，不但严重危害儿童生存和生活质量，影响家庭幸福和谐，同时造成巨大的社会经济负担。作为我国的一项基本国策，优生优育对预防出生缺陷和提高人口素质至关重要。
出生缺陷的三级预防，分别是孕前的遗传病筛查（防止出生缺陷的发生）、产前的筛查和诊断（减少出生缺陷儿的出生）、以及出生后的新生儿筛查。如果在孕前和孕前没有干预，出生缺陷发生的概率将大幅度提高。
我们都知道，遗传信息的改变会导致疾病的发生。每个人都可能携带数种或者数十种隐性有害基因，加上环境污染的诱变，我国人群遗传负荷还会提高。很多人认为，夫妻双方都没有家族史、或者很多生育二胎的妈妈认为自己头一胎很正常，怎么可能会是携带者，况且大多数遗传病的发病率只有万分之一甚至更少，这种概率不可能砸中我，所以忽视孕前检查和产前检查。甚至还有生育过一胎患病孩子的家长，认为就算夫妻都是携带者，后代的患病率为1/4（常染色体隐性），但我已经生过一个患儿了，那么接下来我生的3个都应该是正常的，从而忽略产前诊断。这样的家长，常常在又生育一个患儿之后，才抱着孩子来看病，后悔没有尽早做产前诊断！两个患儿、甚至三个患儿的家庭负担，可想而知。
原因
从遗传学的角度上来简单解释一下，一个最简单的常染色体隐性遗传的单基因病，如果发病率为一万分之一，生育患儿的话需要夫妻双方都携带该致病基因。无致病表现，无家族史，那么每一方是携带者的概率约为1/50，这样他们生育的该病患病孩子的风险，1/50*1/50*1/4，大约为1/10000。所以，大约50分之一的一个致病基因携带率，也就是相当于我们每个班都有一个人携带这个突变。虽然只携带一个这个基因突变的杂合子不会患病，但是如果两个杂合子刚好碰到一起，就有可能生育出患病的孩子。
目前已知的7000多种遗传疾病，就有更多的基因位点突变，换言之，我们每个人都是“携带者”，只是我们恰好没有碰到和我们带有相同致病基因突变的配偶。
因此，孕前和产前的筛查和诊断很有必要。孕前可以进行一次大的覆盖有几百种遗传病的基因检测panel和染色体分析。受孕后，也要重视每一次的常规产检，让我们可以随时关注胎儿的发育情况，如果有明显的生化指标异常、或者医生发现了胎儿影像学中形体上的异常、为了寻找遗传学上的病因，有家族史、或者流产后再次生育，产前的遗传学诊断就很有必要，最普遍使用的有“染色体核型分析”、CMA、NIPT、羊膜腔穿刺分析等。对于严重致残致死的疾病，可以经由遗传咨询师进行疾病分析和再生育指导。
孩子出生之后，早期的筛查，诊断和治疗也至关重要。对危害严重的疾病，在新生儿早期，临床症状还未表现之前进行普查，通过及时治疗，可以避免或降低残疾发生。目前临床常规开展的有听力筛查、心脏B超筛查和干血片遗传代谢病的筛查等。其中遗传代谢病是由于基因突变导致的物质代谢通路异常，如通道受阻、酶缺失、转运蛋白缺陷、旁路代谢等，导致上游代谢产物或毒性旁路代谢产物累计、下游代谢产物缺乏，阻碍细胞和机体正常运作。
分享一个遗传代谢病的诊断思路：
首先起病急，突然发作，尤其是进食或者吃奶后发作，则高度怀疑；
有些为间歇发作，而且容易反复，比如，反复发作的横纹肌溶解症，由发热引发，会出现肌酶异常，及串联质谱结果异常，送检相关代谢病基因检测panel，可见如肉碱棕榈酰转移酶相关基因（CPTII）突变，导致肉碱解离过程发生障碍，长链脂肪酸累计；
间歇加剧，因为遗传代谢病产生的不好的的代谢物，这些代谢物随着年龄的增长会有一个逐渐累积的过程。
不同于染色体疾病，遗传代谢病通常为单基因病，且多为常染色体隐性遗传，一般没有特殊面容，而且临床信息不容易捕捉，常规生化结果通常没有特异性，需要特殊送检来诊断。
目前常规开展的遗传代谢病筛查方式为：串联质谱干血片筛查，辅助以尿有机酸分析进行部分有机酸障碍疾病的诊断。串联质谱一次可以检测数十种小分子物质，对40-50种代谢异常状态都有提示作用，通量高，特异性强，灵敏度可达nmol/L级，结果可靠。另外，尿氨基酸、蝶呤谱、酶学、血气、血氨、乳酸、丙酮酸、同型半胱氨酸等实验室分析方法对具体的疾病诊断及鉴别诊断都必不可少。
案例
有一些疾病，比如短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，串联的主要筛查指标是短链肉碱指标升高。但这种病大部分表现为良性，临床影响不大，可以进行正常饮食。但是没表现不代表没有疾病，而一旦发病，进展也依然非常迅猛。因此，定期随访必不可少。同样，对于每一种遗传代谢病，都需要定期随访，监测相关指标，以免生长过程中突然发病。
另一个案例，我们比较熟悉的苯丙酮尿症，学名为高苯丙氨酸血症，发病率为9.6/10万，在甘肃等地区可高达39/10万，目前是国家强制筛查的几种遗传代谢病之一。婴幼儿期智力、运动发育落后，皮肤雪白，头发由黑变黄，全身和尿液有特殊气味。
患儿表现为正常进食母乳之后不能代谢其中的苯丙氨酸，导致脑毒性、发育迟缓、智力残疾、严重可致死。但如果早筛查、早诊断、早治疗，服用低苯丙氨酸的食品，可不发病，正常生长发育。临床常规筛查中也会发现血苯丙氨酸升高的情况。通常低于120（正常上限是90）的问题不大，超过120-180需要进行进一步检测，因为还有其他遗传代谢疾病也会引起该指标的升高。如果基因检测确诊为PAH杂合突变，为高苯丙氨酸血症突变基因的携带者。杂合子一般不发病，但需要常规监测苯丙氨酸，对身体无影响，但生育下一代时最好进行产前咨询。
新生儿筛查能够降低遗传代谢病发病率、致残致死率、提高人口素质，使全世界数十万儿童避免了智力落后和残疾，甚至可以像正常人一样念大学，结婚生子。
功德无量。
PS.
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