Transient alteration of awareness triggered by direct electrical stimulation of the brain
Brain Stimulation
Volume 17, Issue 5, September–October 2024, Pages 1024-1033
Julie Lévi-Strauss , Julia Makhalova , Samuel Medina Villalon, Romain Carron ,Christian G. Bénar , Fabrice Bartolomei
SCI Q1 IF 8.4 中科院1区
1.引言
意识水平包括觉醒和意识两方面觉醒受到脑干-丘脑-皮层投射的影响，意识包括广泛的皮层-皮层网络的激活
探讨三例药物难治性癫痫在立体定向脑电图植入期间刺激丘脑和岛叶诱发的孤立意识丧失，分析意识丧失期间基于脑电信号的功能连接改变
2. 材料与方法
三例患者均存在可供分析的视频脑电图资料，致痫区分别为右侧颞叶内侧和基底区，右侧颞-岛-岛盖区和左侧岛-岛盖区
将意识操作性定义为与环境互动的能力，因为该能力可被检查者客观地评估
脑电信号采样采样率512Hz 高通滤波器0.16Hz，3dB；低通滤波器200Hz
高频双相刺激刺激期间要求阅读、命名、计数或背诵字母表
关于每个电极触点的解剖定位，首先使用Freesurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) 【Windows系统需下载虚拟机】软件的recon-all流程和VEP图谱 (https://ins-amu.fr/vep-atlas) 对患者的MP2RAGE（7T，患者1）或MPRAGE（3T，患者2和3）数据进行体积分割和皮层表面重建，以进行自动皮层和皮层下脑区分割。执行了一个内部流程以获得更精细的丘脑分割。使用HD-bet [1] 和ANTS [2] 提取大脑并将这些图像与T7AMBrain模板及其衍生的用于自动分割丘脑核团和基底节的结构图谱 [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.15575] 进行配准。这些分割被投影并合并到患者特定磁共振成像空间中的VEP图谱中。然后，将MP2RAGE或MPRAGE图像与植入后CT图像进行配准，使用GARDEL软件 (https://meg.univ-amu.fr/wiki/GARDEL:presentation) 自动分割立体定向脑电图电极触点并在患者特定磁共振成像空间中定位，然后投影到前述图谱中。最后，使用EpiTools软件套件 [3] 在患者解剖结构中进行信号处理结果的三维可视化
信号分析使用AnyWave软件 (https://meg.univ-amu.fr/wiki/AnyWave) 和一个内部Matlab插件进行。功能连接定义为两个神经生理反应之间的统计依赖性。我们通过基于h²系数的非线性回归分析测量立体定向脑电图信号之间随时间变化的相互依赖性来分析功能连接，如Wendling等人2001年所述 [4]。该评估针对宽带（1–45 Hz）信号以及delta（1–4 Hz）、theta（4–8 Hz）、alpha（8–15 Hz）和beta（15–30 Hz）频带进行。我们将高于45Hz的gamma频带从宽带分析中排除，以消除刺激伪迹（50 Hz）的任何影响。
h²值介于0（无相关性）和1（最大相关性）之间，并且是不对称的（h² X→Y ≠ h² Y→X）。我们使用2秒滑动窗口，步长1秒，信号间最大延迟100毫秒，计算了所有成对的h²值。对于每对信号（X, Y），我们保留了跨延迟和方向（X到Y或Y到X）的最大值。该值对应于信号之间的延迟，用于定义连接的方向。由此获得功能连接矩阵，以量化网络节点（双极通道）之间的连接水平以及连接的方向性。
(i) “节点强度”：估计给定节点的连接性，即该节点在网络中的重要性，通过该节点与所有其他节点的连接性之和（该节点建立的所有连接强度之和）来度量。在本研究中，“节点强度”是包含该节点的所有h²值的总和，与连接方向无关，即包括所有传入和传出连接。然后，对所有时间窗口取平均值。
(ii) “连接强度”：对应于网络两个节点之间的连接水平，由这些节点之间的h²值度量，同时考虑方向性。对于给定的时间窗口，从节点1到节点2的连接值是两个节点之间的h²值（如果箭头从1指向2）。否则为0。平均连接强度是所有时间窗口连接值的平均值。我们计算了刺激期间相对于背景期的连接强度变化，并使用阈值仅保留显著的连接强度变化。计算连接的最佳阈值是从背景期中找到的，并四舍五入到最接近的十分位。这导致宽带、delta和theta、alpha、beta频率的阈值分别为0.2、0.4、0.2和0.1。对于每次刺激，生成了代表感兴趣时段的功能连接图。
3.研究结果
研究最关键的发现是，意识改变并非源于广泛的脑活动抑制，而是与分布式意识网络内关键枢纽之间的功能连接特异性中断密切相关。
节点强度降低： 在意识改变期间，丘脑枕、岛叶和顶叶联合皮层（如楔前叶、上顶叶） 这些被视为“网络枢纽”的脑区，其总体连接性（节点强度）显著降低。这表明这些核心节点在整合信息以维持正常意识水平中的重要作用被破坏。
连接强度减弱： 更具体地说，丘脑（特别是丘脑枕）与高级联合皮层（包括岛叶、眶额叶、前额叶、颞极）之间的功能连接明显减弱。这直接证明了意识维持依赖于高效的丘脑-皮层信息交流。
频带特异性： 上述功能连接变化在 Beta频带（15-30 Hz） 最为显著和一致。这与先前研究中Beta振荡与意识性认知处理相关的发现相符，提示该频段同步性对维持意识状态至关重要。
研究的严谨性体现在设置了阴性对照（刺激相同部位但未诱发意识改变）。结果显示，上述功能连接变化仅在诱发意识改变的“阳性刺激”中出现，而在阴性刺激中基本缺失。这强有力地证明观察到的网络变化是意识改变现象的特异性相关神经标志，而非电刺激本身引起的非特异性干扰。
在普遍的功能连接降低背景下，研究者观察到一个孤立但重要的增强连接：在一次刺激中，楔前叶（内部意识网络的关键节点）与颞叶外侧皮层（外部意识网络的一部分）之间的连接反而增强。这种“内部”与“外部”网络之间连接的异常加强，可能干扰了信息的正常平衡与切换，从而促成意识内容的改变，这与某些癫痫发作或分离状态下的网络变化有相似之处。
4.讨论
研究中刺激诱发的意识丧失与诱发的癫痫无关
支持全局工作空间等意识理论： 结果支持意识的“全局工作空间”理论，即意识需要广泛脑区（特别是联合皮层）的不同神经模块间进行同步化电活动使得信息在全局工作空间可用。而意识丧失可能由不同神经模块的超同步化和去同步化共同导致。电刺激可能通过破坏关键枢纽（如丘脑枕、岛叶）的整合功能，阻止了信息在全局网络中的有效传播，导致意识内容无法被“存取”。
前岛叶的直接电刺激可导致狂喜，fMRI和spet研究显示前岛叶与胃扩张和心跳加快有关，此现象在患者3刺激前岛叶和后岛叶时观察到
屏状核可能与不同感觉模态的整合有关
意识产生依赖于脑网络，而意识消失难以通过皮层刺激诱发，而网络动力学的改变也依赖于皮层下刺激
指出潜在的神经调控靶点： 本研究明确指出了丘脑枕和岛叶是维持意识网络的关键深度脑节点，不过与SPET-CT研究结果不同，后者显示发作期意识改变状态时，额顶联合皮层脑血流减少与丘脑背内侧核血流增加相关，数据应视为互补的。共同为未来开发侵入性（如深部脑刺激）或非侵入性（如经颅磁刺激）神经调控疗法提供了精确的靶点，旨在通过调节这些节点的活动来减轻癫痫发作中的意识障碍，改善患者安全和生活质量，并已有意识显著改善的病例报道。
作者也明确指出，主要局限性在于样本量小，这是由意识改变能被孤立诱发的罕见性决定的，而采样问题是所有基于立体定向脑电图研究的已知偏差。未来需要在更多患者和更多样化的刺激位点进行验证。同时，结合计算建模（如虚拟脑模型）来模拟网络动力学，将有助于优化干预策略。
概念补充：
[1]:开发一种基于人工神经网络的新型脑提取算法——HD-BET，具备以下特点：对病理组织具有鲁棒性；不受MRI硬件和采集参数差异影响；适用于多种MRI序列（T1-w, cT1-w, FLAIR, T2-w）。HD-BET在所有数据集上均显著优于对比算法（p < 0.001），Dice（体积重叠度）提升中位数达+1.16至+2.50，Hausdorff距离（边界误差）降低-0.66至-2.51 mm。在多序列上的表现一致：在EORTC测试集上，Dice中位数分别为：T1-w: 97.6,cT1-w: 96.9,FLAIR: 96.4,T2-w: 96.1处理速度快：平均每序列仅需32秒（GPU），远快于MONSTR（约34.5分钟）。泛化能力强：在独立公共数据集上表现稳定，验证了其跨中心、跨设备的适用性。
算法公开可用https://github.com/CCI-Bonn/HD-BET
Note that you need to have a python3 installation for HD-BET to work. Please also make sure to install HD-BET with the correct pip version (the one that is connected to python3). You can verify this using the --version command:请注意，HD-BET 需要安装 python3 才能运行。请确保使用与 python3 连接的正确 pip 版本安装 HD-BET。您可以使用--version 命令进行验证：
(dl_venv) fabian@Fabian:~$ pip --version
pip 20.0.2 from /home/fabian/dl_venv/lib/python3.6/site-packages/pip (python 3.6)
If it does not show python 3.X, you can try pip3. If that also does not work you probably need to install python3 first.如果未显示python 3.X，可以尝试使用 pip3。如果这仍然无法解决问题，您可能需要先安装 python3。
Once python 3 and pip are set up correctly, run the following commands to install HD-BET:一旦正确设置python 3 和 pip，运行以下命令以安装 HD-BET：
Clone this repository: 克隆此代码库：
git clone https://github.com/MIC-DKFZ/HD-BET
Go into the repository (the folder with the setup.py file) and install:进入代码库（包含setup.py 文件的文件夹）并安装：
cd HD-BET
pip install -e .
Per default, model parameters will be downloaded to ~/hd-bet_params. If you wish to use a different folder, open HD_BET/paths.py in a text editor and modify folder_with_parameter_files默认情况下，模型参数将下载到~/hd-bet_params。如果您希望使用不同的文件夹，请在文本编辑器中打开 HD_BET/paths.py 并修改folder_with_parameter_files
[2]旨在系统评估ANTs（Advanced Neuroimaging Tools）工具包中不同相似性度量对脑图像配准性能的影响，特别关注其在仿射配准和微分同胚配准两个阶段的表现。研究强调可重复性，所有代码、数据和评估脚本均公开，新代码：ANTsX/ANTs on GitHub老代码：ANTs on SourceForge。
ANTs是一个基于ITK的开源图像分析工具包，提供：多种变换模型：包括刚性、仿射、弹性、微分同胚（如SyN）等；多种相似性度量：如均方误差（MSQ）、互信息（MI）、交叉相关（CC）等；
标准化流程：用于图像配准、模板构建和分割。
仿射配准中MI表现最佳
MI在脑提取和细结构标注上均优于MSQ和CC（Jaccard值显著更高，p < 0.001）。
MI对强度差异和结构变化的鲁棒性更强，适合多中心、多扫描仪数据。
微分同胚配准结果对度量选择不敏感 一旦使用MI进行仿射初始化，后续使用MSQ、CC或MI进行非线性配准的结果差异不大。说明仿射初始化的质量对最终配准结果起决定性作用。
模板稳定性高 不同子集构建的模板在解剖结构上高度一致（Jaccard > 0.8），表明ANTs能生成稳定的群体模板。
计算效率 MSQ最快，CC最慢（但ANTs通过滑动窗口优化将CC速度提升4–5倍）。推荐：MSQ用于快速初配准，MI用于高精度要求场景。
在ANTs脑图像配准中：仿射变换（粗配准） 的任务就是像调整身份证照片一样，把不同人的大脑图像（可能因为躺的位置不同、头的大小不同）在整体上对齐到一个公共的模板空间。它纠正的是大脑之间的“全局”差异。只有在这个基础上，后续的微分同胚变换（精配准） 才能安全、有效地去对齐每个大脑沟回、皮层厚度等细微的局部结构，而不会因为初始位置差得太远而匹配错误。
均方误差：像一个死板的校对员。他要求两幅图像在对应位置上的灰度值必须一模一样。只适用于完全相同的图像（mono-modal）。交叉相关：像一个灵活的模板匹配者。他允许两幅图像的灰度值存在一个线性的放大/缩小关系（比如A图像的亮度总是B图像的2倍），然后去寻找这种线性关系最强的位置。适用于同类图像但有亮度差异的情况。互信息：像一个聪明的侦探。他不在乎两幅图像看起来是否相似，他只关心两幅图像之间是否存在某种“默契”或“密码本”。比如，“只要在A图里是骨头，在B图里就必然是某种特定的纹理模式”。这种能力使其成为多模态配准的黄金标准。
[3]:GARDEL（GUI for Automatic Registration and Depth Electrode Localization）输入：术后CT（显示电极） + 术前MRI（解剖结构）。
关键技术步骤：MRI与CT自动配准（基于SPM8）；基于阈值和形态学操作的电极自动分割；使用分水岭算法分离每个触点，并辅以插值方法修复缺失或错误分割的触点；支持多种脑图谱（如FreeSurfer、MarsAtlas）自动标记每个触点所在脑区。
优势：全自动（仅需用户命名电极）；支持正交和倾斜电极；可手动校正。
2. 3Dviewer
功能：将信号处理结果在3D脑模型或MRI切片上可视化，包括：单变量指标（如癫痫发生指数、棘波/HFO频率）；双变量指标（如非线性相关h²、共现网络）。集成性：与开源软件 AnyWave 及其插件无缝衔接，支持多种电生理分析。
[4]h²系数（非线性相关指数）是一种用于量化两个神经信号（如SEEG中不同脑区记录的信号）之间非线性定向耦合强度的计算方法。
核心原理：它基于非线性回归分析。其基本思想是，如果可以利用一个信号（X）的过去信息更好地预测另一个信号（Y）的当前值，且这种预测能力优于用Y自身过去信息进行的预测，那么就认为信号X对信号Y存在一种定向的非线性影响。h²值的大小（通常在0到1之间）就反映了这种影响的强度：0表示完全没有影响，1表示Y可以被X完美预测。
关键特性：非线性：与传统的线性相关系数不同，h²能够捕捉信号之间复杂的、非线性的相互作用（例如，当X出现一个微小变化时，Y可能发生一个不成比例的剧烈响应），这对于刻画癫痫等脑网络中的非线性动力学至关重要。
方向性：h²计算是不对称的。即，h²(X→Y) 衡量的是X对Y的影响，而h²(Y→X) 衡量的是Y对X的影响。两者结果通常不相等，这有助于判断信息流动的方向（例如，是脑区A先影响脑区B，还是反过来）。
延迟考虑：计算时会考虑信号之间可能存在的传输延迟，从而更真实地反映脑区间的信息传递。
长距离相位同步性是指发生在空间上相隔较远（例如，分别位于大脑枕叶和前额叶）的脑区之间，其神经振荡活动在特定频率上保持稳定相位关系的能力。
相位：可以理解为神经振荡（即脑电波）在一个周期循环中所处的位置，比如波峰、波谷或上升/下降的某个点。
同步：指两个脑区的脑电波在时间上“步调一致”。当其中一个脑区的振荡达到波峰时，另一个脑区的振荡也规律性地达到波峰（或保持一个固定的时间差）。
长距离：强调这种同步不是发生在相邻的神经元群之间，而是跨越了不同的脑叶或半球，意味着信息在大尺度脑网络中的传递与整合。
