Can Dis | 癌症的DNA损伤反应与炎症

原创 huacishu 图灵基因 2023-04-23 10:11 发表于江苏

撰文：huacishu

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亮点：

1、作者讨论了DNA损伤反应（DDR）与炎症之间在恶性转化、肿瘤进展和治疗反应方面的复杂联系，重点讨论了利用DDR调节剂改变免疫肿瘤结构以达到治疗目的的策略；

2、作者指出尽管存在一些未知因素，但DDR靶向剂是免疫治疗剂的有前途的合作伙伴，一部分原因是它们具有调节炎症的能力。

康奈尔医学院Lorenzo Galluzzi教授课题组在国际知名期刊Cancer Discov在线发表题为“The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer”的论文。正常细胞的基因组稳定性对于避免肿瘤的发生至关重要。因此，DNA损伤反应（DDR）的多种成分作为真正的肿瘤抑制蛋白发挥作用，通过保持基因组稳定性，引起具有不可修复DNA损伤的细胞的死亡，并通过免疫监测参与细胞外源性肿瘤抑制。

也就是说，DDR信号也有利于肿瘤的进展和对治疗的抵抗。事实上，癌症细胞中的DDR信号一直与抑制肿瘤靶向免疫反应有关。本文作者讨论了DDR和炎症之间在致癌、肿瘤进展和治疗反应方面的复杂相互作用。

恶性转化（即健康细胞转化为恶性细胞前体）和肿瘤进展（即恶性细胞扩增产生临床相关肿瘤）的结果是致癌，这涉及两个主要方面。一方面，遗传和表观遗传缺陷为健康细胞提供了逃避细胞内在抑癌机制的能力，否则这些机制会阻止转化，例如调节的细胞死亡。另一方面，新形成的恶性细胞前体获得额外的遗传和表观遗传学改变，从而避免细胞外源性肿瘤抑制，尤其是抗癌免疫监测。

根据这一概念，许多癌蛋白（如KRAS、MYCN）不仅提供具有与恶性肿瘤相关的侵袭性特征的癌症细胞前体，而且有助于免疫逃避和建立免疫抑制微环境。相反，各种抑癌蛋白（如TP53、PTEN）不仅支持健康细胞内稳态的维持和有利于受损细胞的死亡，而且还介导免疫刺激作用，最终参与抗癌免疫监测。

在健康细胞中，DNA损伤反应（DDR；图1）介导强大的抑癌功能。首先，有效的DNA修复实际上可以防止可能引发恶性转化的遗传缺陷的积累。其次，如果DNA损伤不能得到令人满意的修复，DDR会积极参与调节性细胞死亡（RCD）计划，以确保恶性转化高风险细胞的死亡。

最后，DDR机制的一些组件直接调节免疫刺激信号的发射，从而募集或激活免疫细胞，继而支持消除潜在的致癌细胞。几乎所有已建立的肿瘤都至少表现出一些DDR缺陷，这实际上为临床癌症管理中使用DNA损伤剂（包括常规化疗和放疗（RT））提供了科学依据。

也就是说，转化细胞中的DDR信号传导也有利于肿瘤进展和对治疗的抵抗。此外，尽管癌症细胞表现出DDR改变，从而能够在临床上使用DNA损伤剂，但许多DDR抑制剂，正在作为化学或放射增敏剂进行研究，基于它们破坏DNA修复可以促进治疗驱动的RCD或细胞衰老的能力（图1）。最后，恶性细胞的过度增殖表型以及肿瘤微环境（TME）的相对不利条件本身与高度的DNA损伤有关。

尽管DDR对健康细胞绝对有益，因为它可以确保肿瘤抑制，但进展中的肿瘤可能会从不完全的DNA修复和亚细胞毒性的DDR激活中获得益处。重要的是，炎症和免疫反应可能对肿瘤进展和治疗反应产生相反的影响。一方面，有效的抗癌免疫监测依赖于炎症反应，这些反应涉及激活的免疫效应细胞。这些效应细胞包括先天性自然杀伤（NK）细胞，以及适应性肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞。另一方面，慢性、惰性和无反应性的炎症反应已被证明可促进肿瘤进展和对治疗的耐药性。

本文作者讨论了DDR与炎症之间在恶性转化、肿瘤进展和治疗反应方面的复杂联系，重点讨论了利用DDR调节剂改变免疫肿瘤结构以达到治疗目的的策略。

碱基切除修复

碱基切除修复（BER）是一种由DNA损伤激活的DDR途径，不会显著扭曲双螺旋的三级结构，尤其是被活性氧（ROS）或活性氮（RNS）氧化的碱基，这是DNA损伤的两个主要来源。BER起始于通过DNA糖苷酶去除受损或错误结合的碱基，这最终导致PARP1感应到的单链断裂（SSB）的形成，导致额外的BER和SSB修复因子补充到受损部位。

最后，通过DNA聚合酶β（POLB）进行的DNA合成，结合DNA连接酶1（LIG1）与X射线修复交叉互补1（XRCC1）的复合物进行的DNA连接，可以恢复原始的DNA序列（图1）。尽管BER的缺陷只是偶尔与人类致癌有关，但多种BER成分已被证明可以调节健康或恶性细胞的炎症反应。

DNA错配修复

错配修复（MMR）解决碱基错配和短插入或缺失。这种改变是通过由mutS同源物2（MSH2）和MSH6（称为mutSα），或MSH2和MSH3（称称为MudSβ）组成的异二聚体检测到的。MutSα（或MutSβ）为mutL同源物1（MLH1）和PMS1同源物2（一种由增殖细胞核抗原（PCNA）刺激的核酸内切酶复合物）提供了平台。这导致新生DNA链的切割、核酸外切酶1（EXO1）的错配去除和DNA修复合成（图1）。

MMR成分中的杂合生殖系突变导致所谓的Lynch综合征（LS），这是一种可遗传的癌症易感性。此外，体细胞MMR缺陷会在MSI的背景下引发遗传超突变，MMR缺陷不仅与肿瘤突变负荷增加相关，还与炎症反应加剧和炎症TME相关（图2）。

非同源末端连接修复

非同源末端连接（NHEJ）是通过DNA末端的直接连接修复DNA双链断裂（DSB）的一种潜在的易出错机制。NHEJ是通过由XRCC6（Ku70）和XRCC5（Ku80）组成的异二聚体与DSB的结合而引发的。Ku70/Ku80异二聚体促进蛋白激酶，DNA活化的催化多肽（PRKDC）的募集和活化。核酸酶，如DNA交联修复1C（DCLRE1C），对不相容的DSB末端进行处理，促进了LIG4、XRCC4和非同源末端连接因子1（NHEJ1；图1）的DNA末端连接，可能除了XRCC5、XRCC6或其启动子区的单核苷酸多态性，这与多发性实体瘤的风险增加有关。

同源重组

同源重组（HR）是一种通常无错误的途径，在细胞周期的S期和G2期运行，以使用同源DNA模板促进DSBs的修复。HR已经在癌症的背景下进行了广泛的研究，特别是在鉴定出种系BRCA1和BRCA2突变是乳腺癌和卵巢癌发生的危险因素以及发现携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤对PARP抑制非常敏感的情况下。

PARP信号

PARP1和PARP蛋白家族的其他成员检测到各种DNA损伤，包括BER过程中APE1介导的碱基位点处理引起的SSBs、DNA复制过程中形成的ssDNA间隙，以及HR和NHEJ中的DSBs，最终参与多种DDR途径的启动。PARP抑制剂已在携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺或卵巢肿瘤患者中进行了深入研究。

据报道，在BRCA1缺陷和严重卵巢癌症、BRCA1缺乏TNBC、BRCA1-阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，PARP抑制可介导强烈的STING1依赖性炎症反应，最终导致I型IFN和CCL5分泌，并伴有NER、BRCA2-缺陷NSCLC和TNBC细胞缺陷，以及缺乏染色质重塑酶多溴1（PBRM1）的肾细胞癌模型和小细胞肺癌（SCLC）模型。

DDR信号

在大多数人类肿瘤中，体细胞突变或表观遗传学机制抑制DDR信号传导。这反映了DDR信号的强大抑癌功能，既作为轻度DNA损伤的基因保护机制，又作为携带不可修复DNA损伤的细胞中细胞衰老或RCD的驱动因素。也就是说，大多数癌症细胞往往高度依赖替代DDR途径来生存和增殖，这引起了人们对DDR抑制剂开发的极大兴趣。越来越多的证据表明，这些药物也可能引起治疗相关的抗癌免疫反应。

讨论和结论

DDR缺陷不仅有利于遗传病变的积累，这可能会驱动肿瘤的发生和进展，而且还会引发炎症反应，从而影响发展中的肿瘤。一方面，促肿瘤炎症（TPI）可能支持疾病进展和对治疗的抵抗。另一方面，局部炎症可能有利于免疫监测，反而支持对（免疫）治疗的敏感性。根据这一概念，目前有几项临床试验正在研究DDR抑制剂的治疗效果，这些抑制剂可选择性地与ICIs或其他免疫治疗剂联合使用。

研究表明，DNA损伤剂诱导肿瘤靶向免疫反应的能力来自受伤/死亡的癌症细胞。因此，人们很容易推测，在次优剂量下使用DNA损伤剂可能会与ICIs或其他免疫疗法产生优异的协同作用。至少从理论上讲，DDR抑制剂也是外源性给药PRR激动剂（如STING1激动剂、溶瘤病毒）的有前途的组合伴侣。事实上，尽管DDR抑制本身可能在恶性细胞中驱动强大的PRR信号传导（图3），但局部PRR激动剂也可能参与TME的非恶性成分。

在癌症患者中使用DDR抑制剂的潜在障碍之一与继发性、治疗驱动的肿瘤发生的不可忽视的潜在性有关。这已经被记录用于包括RT在内的DNA损伤疗法，并可能需要肿瘤内给药，以限制健康组织的暴露。从生物学的角度来看，需要立即进行实验关注的问题之一涉及DDR成分的调节在多大程度上通过（i）控制PRR激动剂的丰度（如EXO1的情况），（ii）参与DDR信号转导（如CHEK2激活p53的情况）或（iii）激活DDR无关途径来影响炎症（图4）。

可能参与某些DDR成分调节炎症的能力的潜在DDR独立机制包括氧化还原稳态的控制（如APE1的情况）、肠道微生物组的调节（如MSH2的情况），DDR成分与PRR或其信号转换器之间的直接相互作用（如Ku70的情况），以及作为PRR的异位活性（如MRE11的情况；图4）。精确定义将DDR成分连接到炎症分子机制的信号级联可能会发现新的靶点，从而在不削弱遗传稳态的情况下改善抗癌免疫反应。

尽管存在未知因素，但DDR靶向剂是免疫治疗剂的有前途的合作伙伴，部分原因是它们具有调节炎症的能力。

教授介绍

Lorenzo Galluzzi博士是康奈尔医学院放射肿瘤学系放射肿瘤学细胞生物学助理教授。目前的兴趣是阐明细胞对应激的反应途径——包括自噬、细胞衰老和多种受调控的细胞死亡变体与保持机体稳态之间的联系，特别关注抗癌免疫。更具体地说是解剖肿瘤微环境的复杂性，以及暴露于化疗、放射治疗和免疫疗法的肿瘤的恶性和非恶性成分通过哪些机制发出危险信号，这些信号与强大免疫反应的启动和持续有关。这些分子和细胞回路的详细表征可以确定恶性或非恶性细胞中的应激反应适应机制，作为抗癌免疫反应的药理学操作的新靶点。最终，这些发现可能会转化为基于组合治疗方案的新的临床研究，旨在最大限度地提高肿瘤微环境中的免疫刺激。

参考文献

Klapp V, Álvarez-Abril B, Leuzzi G, Kroemer G, Ciccia A, Galluzzi L. The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer. Cancer Discov. 2023;OF1-OF25. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-1220