一、 基本知识

1、流行病学

1）女性最常见恶性肿瘤，占41%

2）40~50岁高发

2）发达国家高发，以北美、西欧、北欧最高

2、解剖学

1）位置与大小：第2-6肋之间；平均直径10~12cm、中心厚度5~7cm。

2）构成：皮肤 + 皮下组织 + 乳腺组织(软组织 + 间质)

3）血管：供血（内乳动脉、胸外侧动脉）；静脉回流（胸内侧静脉穿支、腋静脉分支、肋间后静脉穿支）

3、乳腺癌的淋巴引流

A、腋窝淋巴结：占75%，是主要的淋巴转移途径，Pickren分类分为：

1）腋窝第I组：乳房外侧与胸小肌外侧缘之间

2）腋窝第II组：胸小肌后方

3）腋窝第III组：胸小肌内侧缘以内

B、内乳淋巴结IMN：占25%；第一站淋巴结，位于胸骨旁肋间隙，绝大多数转移到第1~3肋间隙。

C、锁骨上淋巴结Supra

4、乳腺癌术后复发风险分层

1）低度危险：N0，且T1 + 分级I级 + 瘤周脉管(-) + ER和或PR(+) + HER-2无过表达或扩展 + 年龄≥35Y

2）中度危险：

A、N0 + 上述六条任一条不满足

B、N1 + ER和或PR(+) + HER-2无过表达或扩展

3）高度危险：

A、N1 + ER和PR(-) /HER-2过表达或扩展

B、N2-3

5、乳腺癌分子分型及治疗推荐

1）Luminal A型：ER/PR(+) + HER-2(-) + PR>20%且Ki-67<20%；内分泌，一些高危患者加化疗。

2）Luminal B型：

ER/PR(+) + HER-2(-) + PR<20%或Ki-67>20%：内分泌 + 大多数化疗

ER/PR(+) + HER-2(+)：内分泌 + 化疗 + 抗HER-2（曲妥珠）

3）HER-2过表达型：ER、PR(-) + HER-2(+)；化疗 + 抗HER-2

4）基底样型：ER、PR、HER-2(-)；化疗

5）特殊类型：

A、内分泌反应型(筛状癌、小管癌、粘液腺癌)：内分泌

B、内分泌无反应型(顶浆分泌癌、髓样癌、腺样囊性癌、化生性癌)：化疗

6、三阴性乳腺癌

1）与基底样型吻合度约80%，但三阴性还包含一些特殊类型乳腺癌，如髓样癌和腺样囊性癌等。

2）局部复发和远转率均较高，且复发早。

3）缺乏有效治疗靶点，化疗是主要治疗模式。化疗方案主要采用蒽环类、紫衫类、铂类、环磷酰胺等。

4）分型：免疫调节性、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型

7、乳腺癌的复发

1）全切术后的复发：胸壁、锁骨上下区占80%，内乳淋巴结在全身治疗后仅5%。

2）保乳术后的复发：原瘤床附近占80%（瘤床47%，手术瘢痕10%，其他瘤床外或表现为弥漫性）。复发因素包括：

A、临床因素：年龄(<35岁)，T分期、N分期、组织分化程度、血管浸润及新生血管情况，切缘状态。

B、分子生物学因素：ER/PR、HER-2；P53突变、bcl-2低表达、Ki-67高表达；BRCA1/2或其他基因突变；其他。

C、病理因素：广泛导管类癌成分(>25%；高危因素）

3）ER、PR+存在长期复发死亡风险；HER-2过表达可出现早期复发死亡风险。

8、乳腺的增生与癌变

1）乳腺的增生部位：小叶和导管上皮

2）增生性病变：增生、非典型增生、原位癌、浸润癌（85~90%的浸润癌起源于导管）

3）导管原位癌(DCIS)：泛指一类起源于终末导管/小叶单位且局限于乳腺导管内的异常增生性疾病，不治疗的情况下最终可能会发展为浸润性导管癌。其诊断为排除性诊断，即全部标本确认无浸润性成分，单纯DCIS诊断才成立。其死亡率很低，10年累积死亡率仅1~2.6%。

4）低危DCIS：乳腺钼靶筛查发现；低~中核分级；≤2.5cm；切缘≥3mm

二、临床表现

1、乳房局部肿块：无或轻度疼痛(初始多无痛，侵及周围组织时可出现疼痛)、质较硬、形态不规则、边界欠清、活动度差、与周围组织黏连明显；多为单发、常位于外上象限。

2、皮肤改变：酒窝征(侵及cooper韧带)、橘皮征(阻塞皮下淋巴管)、皮肤溃疡。

3、乳头乳晕异常：乳头内陷、移位、溢液、溢血(侵犯输乳管)，或湿疹样改变(乳头piget病）。

4、区域淋巴结肿大：质硬、无触痛、活动度差，及压迫周围组织相应症状；先同侧转移，腋下多早于锁骨上。

5、远处转移症状：骨、肝、肺

三、检查与临床诊断

1. 检查

1）体格检查：乳房及皮肤（因乳癌多发生于外上象限，触诊时应从外上开始，外下、内下、内上、乳头），腋窝及锁骨上LN

2）全身状态评估：三大常规、大生化、肿标（CEA、CA125、CA153，只有参考价值）、心电图；遗传性乳腺癌高危患者进行遗传学咨询、绝经前生育咨询等。

3）局部区域检查：双侧乳腺钼靶、胸部X线，乳腺和淋巴结区超声或MRI检查

4）病理检查：乳腺或区域淋巴结，并检测ER、PR、HER-2、KI-67等；复发患者应重新病理检测。

A、细胞学检查：三次以上乳头溢液涂片或细针穿刺，阴性仍不能排除

B、组织学检查：CNB和切除活检（明确方法）

5）全身检查：骨扫描（晚期）；腹部B超/CT；胸部CT；头CT/MRI

2. 诊断

1）定位 + 定性（病理类型；分化程度）+ 定量（TNM，总临床分期)

2）T分期：临床与病理分期定义标准相同，但后者优于前者；T分期大小应依据浸润性癌成分的大小而定：若最大径 ≤ 1mm被定义为微浸润性癌T1mi

3）N分期：临床与病理分期定义标准不同

3、鉴别诊断

1）乳腺纤维腺瘤：也表现为乳腺肿块，但好发于20~30岁的年轻妇女，肿块无痛、生长缓慢、表面结节状、分界清楚、触之活动。影像学检查可鉴别。

2）乳腺囊性增生病：乳房胀痛、肿块可呈周期性，与月经周期有关。

3）乳腺结核：较少见，多为胸壁结核蔓延而来，多有结核中毒症状。部分有腋下淋巴结肿大，与肿瘤难以区别，需病理鉴别。

四、全乳切除术及相应的辅助治疗

1. 全乳切除手术

是最常见的乳腺癌术式。

2. 术后辅助放疗

1）作用

降低腋窝LN阳性患者的局部-区域复发率（为原来的1/4~1/3）；能提高长期乳腺癌特异性生存率。

2）适应证

A、T3/4

B、N2/3

C、T1-2N1：术后放疗有争议

D、T1-2乳腺单纯切除+前哨淋巴结（SLN）活检+：术后放疗或腋清

3）术后放疗的高危因素

≤40岁，组织学III级，脉管癌栓，ER/PR(-)，HER-2过表达，腋清LN<10枚转移>20%

4）术后放疗豁免的因素

老年，T1，组织学I~II级，无脉管癌栓，ER/PR强阳性，1枚或LN微转移或孤立肿瘤细胞，有限生存期

5）放疗靶区

常规照射胸壁+锁骨上下

A、CTV_CW(胸壁)：T3N0只照胸壁；范围如下，且完全包括胸壁瘢痕：

      a、上界：锁骨头下缘或参考临床标记及对侧乳腺上缘

      b、下界：参考对侧乳腺皱襞

      c、内界：胸骨旁

      d、外界：参考临床标记及对侧乳腺外侧界，一般不超过腋中线

      e、前界：皮肤

      f、后界：不包括肋骨、肋间肌、胸大肌（除外T4a、4c)

B、CTVn_SCN(锁骨上):

      a、上界：环状软骨下缘

      b、下界：颈内静脉与锁骨下静脉结合处

      c、内界：颈内静脉内侧缘

      d、外界：胸锁乳突肌（上）、第一肋锁骨结合处（下）

      e、前界：胸锁乳突肌、锁骨内侧

      f、后界：斜角肌前缘

注意事项：乳腺癌改良根治术清扫腋窝I、II组，因此术后放疗需要包括腋窝第III组与锁骨上淋巴结区域。

C、选择性内乳淋巴结(CTVn_IMN)照射

      a、适应证：基线影像学内乳LN转移可能性较大；术中活检内乳LN(+)；肿瘤位于中央或内侧象限且腋窝LN(+)；其他内乳LN转移率较高情况

      b、范围：上界为CTVn_SCN的下界，下界为第四肋上缘，内、外、前界为内乳血管内侧5mm、外侧5mm、前缘，后界为胸膜

      c、注意事项：重点照射第1~3肋间；抗HER-2治疗患者，为降低心脏毒性，内乳LN照射推荐三维治疗技术，并使心脏Dmean < 7Gy。

D、CTVn_INT(胸肌间淋巴结)、CTVn_L1/L2/L3(腋窝I~III组淋巴结)

6）靶区剂量

A、术后预防性照射：50Gy/25Fx。

B、影像学高度怀疑残留或复发病灶区域：局部加量至60~66Gy。

C、靶区覆盖要求：PTV V95≥95%，Dmax<57.5~60Gy。

7）放疗技术

A、常规二维技术

     a、锁骨上、下野：上界(环甲膜)、下界(锁骨头下1cm)、内界(胸骨切迹重点沿胸锁乳突肌内缘向上)、外界(与肱骨头相接)，照射野需包括完整的锁骨。采用电子线与X射线混合照射减少肺尖受照剂量；头偏向健侧减少喉照射剂量；机架角向健侧偏10~15°保护气管、食管、脊髓；射野内上界可沿胸锁乳突肌走向作铅挡块保护喉、脊髓。

     b、胸壁切线野：上界(锁骨头下1cm)、下界(对侧乳腺皮肤褶皱下1cm)、内界(过体中线)、外界(腋中/后线，参考对侧腺体附着位置)，且包括手术瘢痕。无论X线或电子线，均需使用胸壁组织等效填充物。

     c、腋窝照射：当腋清不彻底或存在腋下肿瘤累或包膜外侵犯等高危因素时可使用。有腋下臂丛神经损伤及上肢淋巴水肿等长期并发症可能。

     a、内乳野：包括第1~3肋间，上界(锁骨头下1cm)、内界(过体中线0.5-1cm)，宽度为5cm，2/3及以上剂量需采用电子线减少心脏剂量。

B、三维技术（首选）：包括3D-CRT、IMRT(正向与逆向调强)、VMAT，以及呼吸控制技术。

     a、正向调强计划：主要涉及两个对穿切线野，在每个切线野的方向上再分别设计若干小的子野，用于遮挡肺的受照剂量，同时也减少靶区内的高剂量区域，然后通过调节大野与小野之间的权重、多叶光栅（MLC)的形状进一步调整剂量线的分布。

     b、逆向调强计划：给予两个相同的对穿切线野，同时限定子野个数、设定优化条件，有TPS自行优化出剂量分布线，然后根据处方剂量要求，反复调整优化参数、射野权重，达到理想的剂量分布线。

     c、两者比较：一般认为两者适形度、靶区均匀性相差不大；后者或可降低正常器官受量，但可能增加加速器的跳数，增加机器损耗。

8）放疗定位

A、体位：仰卧位，乳腺托架或臂托固定（纠正胸廓倾斜度和上臂外展90°），双手上举置于托架或臂托上，头偏或不偏向健侧。

B、不透射线的金属线标记手术瘢痕、点标记对侧乳腺下缘和同侧锁骨头下缘

C、扫描范围：环甲膜上2cm(锁骨LN阳性或高度可疑，扫至颅底）到胸廓下缘。

D、层厚：5mm

9）OAR剂量

脊髓(Dmax < 45Gy)、同侧肺(V5<50%,V10<40%,V20<30~35%)、对侧肺(V2.5<10%)、心(左侧乳腺癌：Dmean≤6~8Gy；右侧乳腺癌Dmean≤2~3Gy)、健侧乳腺(V5≤10%)、气管及肱骨头(Dmean<25Gy)、甲状腺(Dmean<50Gy)、臂丛(Dmean<60Gy)等

10）注意事项

A、放疗前应了解患者手术方式、术后病理、术后辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗史、术后切口愈合及恢复情况。

B、放疗于内分泌治疗前或同时进行。

C、放疗应在末次化疗后2~4W内开始；若辅助化疗禁忌，则应在术后切口愈合、上肢功能恢复后开始放疗。

D、放疗同期靶向需评估心功能。

E、全乳切除光子线放疗需使用皮肤表面组织等效材料，以保证皮肤表面剂量。

F、全乳切除后器官重塑的术后放疗指征和靶区同于未重建患者。

11）不良反应

A、放射性心血管损伤：指放疗后产生的心肌、冠状血管、心脏传导系统等组织结构的损伤。

B、放射性肺损伤

C、放射性皮肤损伤及乳房纤维化：前者指真皮、皮下血管丛、上皮生发层细胞的损伤；后者是因为血管损伤、微循环障碍引起组织细胞变性坏死而形成。

D、放射性臂丛神经损伤：指成熟的神经组织在放疗后发生的延迟性局部损伤。主要表现为感觉改变、神经性疼痛、运动无力、淋巴水肿。

E、上肢淋巴水肿：多发生于术后辅助放疗患者，表现为外观异常伴上肢功能障碍。是手术与术后放疗双重打击的结果，并可继发感染。

3. 术后辅助化疗

1）适应征：T2；2）N+；3）组织学3级；4）ER、PR(-)；5）HER-2阳性（不适用于T1a）。

但单个指标并非化疗的强制适应征。

2）方案：

A、蒽环类为主的联合方案，如A(E)C+F等

B、蒽环类+紫衫类 ，如TAC

C、蒽环类序贯紫衫类，如AC-T/P

D、不含蒽环类的联合方案（老年、低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者），如TC、CMF

补充：C环磷酰胺；A多柔比星；E表柔比星；F氟尿嘧啶；T多西他赛；P紫杉醇；M甲氨蝶呤

3）注意事项：

A、蒽环类有心脏毒性，需每3M评估左心室射血分数（LVEF）。

B、不与内分泌或放疗同时进行，化疗结束后再开始放疗、内分泌治疗。

C、ER、PR(-)、未绝经：化疗前1~2W开始，化疗结束后2W最后一次使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能，q4W。

4）新辅助化疗的指征：

A、不能手术(III期，除外T3N1 IIIA)，希望通过新辅助降期可手术；

B、能手术(II期+T3N1 IIIA)但不能保乳，希望通过新辅助降期保乳；

C、6~8周期 E(A)C-T/P ± 抗HER2

5）新辅助化疗需放疗的指征：

A、基线III期；

B、LN持续阳性；

C、基线I、II期但LN病理或临床阳性（即使新辅化疗后pCR）

4、术后辅助内分泌治疗

1）适应证：ER、PR(+)、早期

2）未绝经方案：

A、低危：选择性雌激素受体调节剂（SERM：他莫昔芬（TAM)、托瑞米芬）

 补：TAM标准用5年，LN+、组织学3级等高危因素延长至10年。需Q6~12M妇科超声检查子宫内膜厚度，排除子宫内膜癌。

B、中高危(≤35岁、N2-3、辅助化疗后仍为绝经前激素水平)：卵巢功能抑制（OFS：药物性卵巢去势、卵巢切除术) + 他莫昔芬

C、高危：OFS + 第三代芳香化酶抑制剂（AIs：来曲唑、阿拉曲唑、依西美坦）

3）绝经方案：AIs，5年。

4）注意事项：在辅助化疗后开始，可与放疗、抗HER-2同时进行。

5）新辅助内分泌治疗：需要术前治疗而又无法耐受化疗、暂时不可手术、ER/PR(+)的绝经患者。AIs，Q2M疗效评价，有效且耐受的患者6M评估局部治疗可能。

5、术后辅助靶向治疗

1）适应证：HER2+、原发浸润灶 > 1cm（若原发浸润灶0.5-1cm，推荐；若原发浸润灶 ≤0.5cm，且有危险因素，可考虑）

2）方案：

A、曲妥珠：6mg/Kg(首次8mg/Kg) Q3W 或 2mg/Kg(首次4mg/Kg) QW，1年

B、帕妥珠：高危复发风险，可曲妥珠基础上加帕妥珠。

C、T-DM1(adc-曲妥珠单抗，细胞毒药物偶联抗体）：晚期转移性

3）注意事项:

A、HER-2阳性判定：IHC 3+、FISH/ISH +；若IHC 2+，需FISH/ISH进一步确认。

B、曲妥珠有心脏毒性，一般不与蒽环类同步但可序贯；Q3M监测LVEF（若LVEF < 50%或较基线下降>16%，应暂停治疗，并持续监测至恢复50%后再继续用药；若不恢复或继续恶化或心衰应终止治疗）。

C、靶向可与辅助放疗、内分泌治疗同期

五、保乳治疗：包括保乳手术+全乳放疗

1. 保乳治疗

1）适应证：T1-2；乳房有适当体积，术后仍能保持良好的乳房外形；多灶性(相同来源、同一象限、多个病灶)乳腺癌；III期(除外炎性乳腺癌)经新辅化疗或内分泌治疗后降期并达到保乳手术标准可慎重考虑；患者有保乳意愿。

2）绝对禁忌证：病变广泛或确认为多中心病灶(≥2个象限存在≥1个病灶，或病理、分子分型完全不一样的2个乳腺癌病灶)，广泛或弥漫性分布的恶性特征钙化灶，且术后难以达到切缘阴性或理想外形者；拒绝保乳；炎性乳腺癌；切缘持续阳性者；妊娠期无法放疗者

3）相对禁忌证：>T3；乳头侵犯；影像学提示多中心病灶；已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1/2基因突变），保乳后同侧乳房复发风险高的患者；同侧乳房既往接受过乳腺或胸壁放疗者；活动性结蹄组织病

4）疗效：可到达与根治性手术相似的疗效。10~15年同侧乳腺复发率为3.3~16%，年局部复发率1%，总生存率62~79%，且不增加对侧乳腺癌及第二原发肿瘤的发病率。

2. 术后辅助放疗

1）作用

A、杀灭手术无法切除的多中心亚临床病灶，使局部复发率降低2/3，提高保乳成功率，并提高生存率。

B、对DCIS而言，可显著降低同侧乳腺癌的局部复发风险，但并不改善患者总生存和无远处转移生存率。

2）适应证

A、所有保乳术后患者

B、豁免条件：低危老年患者(>65岁、T1、切缘阴性、ER/PR+、可接受规定内分泌治疗)；低危DCIS或可豁免

3）与其它治疗联合使用时间

A、与辅助化疗的先后顺序：无辅助化疗指征应术后4~8W内；辅助化疗应末次化疗后2~4W。

B、与内分泌治疗顺序：同期或内分泌前

C、与靶向治疗顺序：可同时，但应尽量采用三维技术，尤其是左乳癌。

4）放疗靶区

A、DCIS保乳术后：患侧全乳

B、浸润性乳癌：患侧全乳 + 区域淋巴结

      a、GTV_TB：瘤床应包括CT上可见的血肿、血清肿、术后改变及术中放置的钛夹 —— 外扩1cm为CTV-TB，且在CTV-B内。

      b、CTV_B：上界(参考临床标记及CT可见乳腺组织上缘，最高为胸锁关节水平)、下界(参考临床标记及CT可见乳腺组织下缘，或乳腺褶皱水平)、内界(参考临床标记及CT可见乳腺组织内缘，不超过胸骨旁)、外界(~外缘，或参照对侧乳腺)、前界(皮下5mm，若乳腺小，则3mm)、后界(不包括胸肌、肋间肌、肋骨)。

      c、CTVn_SCN：N2-3，推荐；N1，应强烈考虑

      d、CTVn_IMN同全切术

      e、高位切线野照射（切线野上界位于肱骨头下2cm以内）或包含CTVn_L1-3及锁骨上照射或临床实验：SLN 1~2枚但未腋清

      f、CTVn_L1-3及锁骨上照射或临床实验：SLN宏转移但未腋清 

5）靶区剂量

A、DCIS：常规分割50Gy/25Fx

B、浸润性癌：常规分割45~50.4Gy/25~28Fx，瘤床序贯(多用)或同期加量10~16Gy/4~8Fx(加量可进一步降低局部复发)

补：瘤床加量可采用电子线或X射线，瘤床位置深可使用光子线的3D-CRT技术；不增加损伤；低复发风险可不加。

C、大分割放疗：40~42.5Gy/15~16Fx；适用于：任何年龄、分期、化疗方案；照射范围为全乳，不包括区域淋巴结；无论采取何种剂量-分割方式，尽量减少高于105%处方剂量的乳腺组织体积。

包括：

      a、部分乳腺加速照射(APBI)：球囊技术、组织间插植技术、3D-CRT。剂量：38.5Gy/10Fx，bid；40Gy/15Fx，qd；30Gy/5Fx，q2d；

 指征为≥50岁、T1N0M0、单中心病灶（若为多灶性，单灶且总大小≤2cm)、无广泛导管类癌成分切缘阴性、无脉管癌栓的浸润性癌、ER+、无BCRA1/2突变、无新辅助治疗；低危DCIS

      b、术中放疗：其局部复发风险均高于全乳放疗组，且需要至少10年的随访监测肿瘤复发。

D、靶区覆盖要求：PTV V95≥95%，V108≤50%，Dmax≤57.5~60Gy；TB PTV V95≥95%，V110≤5%，Dmax≤69~72Gy；

7）放疗技术

A、常规二维技术

     a、乳房照射范围：上界(乳腺组织最上缘1~2cm或CTVn_SCN下界)、下界(乳房褶皱下1~2cm)、前界(开放1.5~2cm)、后界(包括1~2mm肺组织)、内界(乳房组织内缘)、外界(乳房组织外1cm)并包括手术瘢痕。4~6MV X射线。

     b、CTVn_SCN照射范围：上界(环甲切迹)、下界(锁骨头下0.5-1cm)、内界(体中线)、外界(肱骨头内侧)

     c、CTVn_IMN：上界(CTVn_SCN下界或间隔0.5cm)、下界(第四肋间隙下缘)、内界(过体中线1cm)，野宽度5cm。

B、三维技术

C、质子、重离子：质子穿越物质时形成Bragg峰，使其在治疗靶区处剂量大量快速沉积，而肿瘤周围的正常组织接受的剂量很少。

8）放疗定位：同全乳切除后放疗

9）OAR剂量

A、不包括区域淋巴结：脊髓(Dmax < 45Gy)、同侧肺(V20<15~20%,V5<50%)、心(左侧乳腺癌：Dmean≤5Gy；右侧乳腺癌Dmean≤1Gy)、健侧乳腺(V5≤10%)、肱骨头、甲状腺等

B、包括区域淋巴结：同全乳切除。

10）放疗前注意事项

确保伤口愈合；积极锻炼上肢功能；纠正化疗引起的低血细胞症、营养不良等；处理严重内科合并症。

五、补充

1、预后因素

1）年龄、T分期、腋窝LN状态、组织学分级、脉管癌栓、ER/PR状态、HER-2状态。

2）Oncotype DX/21-基因复发评分检测：用于ER阳、N0患者。评分<18低分险、>30高风险。

3）Mammap Print(70基因检测）

2、随访要求

1）随访时间：1~2年Q3M，3~5年Q6M，5年后Q12M。

总结：

1）先化疗，后放疗、内分泌、靶向；

2）放疗、靶向、内分泌治疗可同步，但放疗和曲妥珠同步需评估心脏，或放疗在内分泌之前；