CAR-NK细胞治疗
顶级期刊《Nature Medicine》上发表了一篇文章，探讨了同种异体CD19特异性CAR-NK细胞治疗CD19+B细胞肿瘤的安全性和有效性。
研究结果显示，治疗后没有患者出现严重的神经毒性或移植物抗宿主病，只有一名患者出现了轻微的细胞因子释放综合征。所有患者都经历了可逆的血液学毒性，并且没有达到最大耐受剂量。在37名患者中，第30天和第100天的总体反应率（包括部分缓解和完全缓解）均为48.6%。完全缓解率在第30天为27%，在第100天为29.7%，在一年后为37.8%。低级别非霍奇金淋巴瘤患者在第30天的总体反应率为100%，一年后的完全缓解率为83%。无转化的慢性淋巴细胞白血病患者在第30天的总体反应率为67%，一年后的完全缓解率为50%。
研究还发现，首次反应的中位时间为30天。在30天后达到完全缓解的患者中，90%在180天后仍保持完全缓解。此外，在30天后达到部分缓解的患者中，有50%最终达到完全缓解。在30天后达到完全缓解的患者在12个月时保持完全缓解的概率为70%。
进一步的分析显示，30天前未进展的患者中，那些获得总体反应的患者在一年内的总生存率和无进展生存率显著高于未获得反应的患者（总生存率为94.4%对比58.3%，无进展生存率为50.0%对比25.0%）。
增强T细胞抗肿瘤能力
在癌症免疫疗法领域，T细胞治疗和CD47-SIRPα轴阻断剂都是备受关注的方向。然而，研究人员发现，虽然抗CD47抗体能增强巨噬细胞的吞噬作用，但也导致了CAR-T细胞被快速清除，从而削弱了治疗效果。
为了应对这一挑战，研究团队开发了一种变体CD47蛋白，命名为CD47(Q31P)（简称47E）。这种变体能够与SIRPα结合，发出“不要吃我”的信号，但不会被抗CD47抗体阻断。通过这种方式，CAR-T细胞可以在体内避开巨噬细胞的清除，并持续发挥抗肿瘤作用。具体数据表明，经过抗CD47抗体处理后，47E CAR-T细胞在体内的存活率达到80%，而未处理组的存活率仅为30% 。
实验结果显示，表达47E的CAR-T细胞在抗CD47抗体存在的情况下，能够抵抗巨噬细胞的清除，并在肿瘤微环境中招募大量的巨噬细胞。尽管许多被招募的巨噬细胞表现出M2样特征，但整体治疗显著增强了抗肿瘤效果。研究人员观察到，47E CAR-T细胞治疗组的肿瘤体积平均减少了60%，而对照组的肿瘤体积仅减少了20% 。原来，抗CD47抗体能迅速清除T细胞，但表达47E的T细胞能够避免这种清除，并在肿瘤微环境中招募巨噬细胞，从而增强抗肿瘤效果。
这项研究展示了一种创新的方法，通过工程化CD47蛋白来保护T细胞，避免其被免疫系统清除，同时更有效地利用T细胞和巨噬细胞的协同作用，对抗实体瘤和它他类型的癌症。
抑制巨噬细胞胆固醇流出
CAR-T细胞疗法在部分复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中效果不佳。为了克服这个难题，研究人员对参加临床试验的12名患者进行了研究。通过单细胞RNA测序技术发现，在治疗前疾病进展的患者体内，表达C1QB的巨噬细胞比例显著增加。
具体数据表明，治疗前这些患者的C1QB巨噬细胞比例为4.17%，而在CAR-T细胞扩增期间这一比例增加到5.96%，疾病进展期间更是增至25.59%。这些巨噬细胞通过胆固醇流出抑制了CAR-T细胞的细胞毒性，导致CD8+ T细胞进入免疫抑制状态并最终耗竭，并通过多种信号通路，如LGALS9-HAVCR2和CD86-CTLA4，加剧了这种情况。
实验中，研究人员利用基因敲除技术抑制了这些巨噬细胞的胆固醇流出，发现CAR-T细胞的抗肿瘤活性得到了恢复。在体外实验中，通过模拟肿瘤微环境中的条件培养基，发现抑制巨噬细胞胆固醇流出的基因敲除组中，CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤力显著提高。实验数据显示，在没有基因敲除的对照组中，CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤力显著降低，而在ABCA1基因敲除后，CAR-T细胞的杀伤力得以恢复。这些发现在体外模型中得到了验证。
这一发现为提高CAR-T细胞疗法的疗效提供了新的思路，未来可能通过调整巨噬细胞的代谢状态，增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果。
治疗晚期消化道肿瘤
研究人员针对胃肠道癌症中高表达的紧密连接蛋白Claudin18.2（CLDN18.2），开发了一种名为CT041的基因改造自体T细胞。这些T细胞经过基因工程改造后，能够识别并攻击表达CLDN18.2的癌细胞。
临床试验共招募了37名胃肠道癌症患者，这些患者分别接受了不同剂量的CT041输注。结果显示，所有患者都经历了3级或以上的血液学毒性，94.6%的患者出现了1级或2级的细胞因子释放综合征，但没有患者出现3级或以上的CRS或神经毒性事件，未观察到治疗相关的死亡或剂量限制性毒性。最常见的3级或以上不良事件包括白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。
在治疗的37名患者中，总反应率为48.6%，疾病控制率为73.0%。具体而言，胃癌患者的客观缓解率为57.1%，疾病控制率为75.0%，6个月的总生存率为81.2%。其中，16名胃癌患者在第一次CT041输注后的第4周达到了部分缓解。在所有患者中，83.3%的患者肿瘤出现缩小现象。中位无进展生存期为3.7个月，6个月总生存率为80.1%。在CLDN18.2高表达的胃癌患者中，客观缓解率高达63%。
研究进一步指出，在未接受桥接治疗的患者中，客观缓解率更高，这可能是因为这些患者在CAR-T细胞制造期间疾病进展较慢。总体来看，这项研究展示了CLDN18.2特异性CAR-T细胞在胃肠道肿瘤治疗中的潜力。
参考文献：
Marin D, Li Y, Basar R, et al. Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial[J]. Nature medicine, 2024, 30(3): 772-784.
Yamada-Hunter S A, Theruvath J, McIntosh B J, et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity[J]. Nature, 2024: 1-9.
