Nat Comm | 可视化棕榈酰化过程揭示癌症中相关蛋白定位变化

原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-27 13:15 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

一种新的工具已经被开发出来，用于可视化棕榈酰化过程——翻译后修饰，使外周膜蛋白（PMP）与活细胞中的细胞膜结合。更具体地说，该方法研究了催化脂质修饰的棕榈酰酰基转移酶（PAT），从而使外周膜蛋白可以暂时与细胞膜结合。

该工具不仅可以更深入地了解棕榈酰化的工作原理，而且还可以将其用于治疗目的。经历这一过程的一些蛋白质可能会发生突变并成为致癌物质，例如RAS蛋白，它们导致了大约三分之一的癌症。

研究小组已经证明，与之前的想法相反，棕榈酰化不仅在高尔基体（蛋白质加工和传递的常用部位）中是可能的，而且在质膜上也是可能的。

这项工作发表在《Nature Communications》上的一篇题为“Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo”的文章中。

棕榈酰化是将脂肪酸引入某些蛋白质中，使其能够与细胞膜结合。这种机制由精确的规则控制，这些规则取决于每种蛋白质的序列，以及特定酶的存在。到目前为止，科学界认为外周膜蛋白的棕榈酰化只能发生在细胞中的一个部位——高尔基体。

“事实上，这些蛋白质是在细胞质（细胞液）中产生的，然后‘游动’到高尔基体，在那里它们被修饰，然后被转移到需要它们发挥作用的地方。”日内瓦大学（Universitéde Genève）细胞生理学和代谢系高级研究员Gonzalo Solis博士解释道，“然而，我们假设了局部棕榈酰化的可能性，而不经过高尔基体。如果这是真的，它为这种机制的干预开辟了全新的可能性。”

为了验证这一假设，研究团队使用了一种新的方法来关注通常位于质膜和高尔基体的Gαo蛋白。

更具体地说，他们描述了“Gαo——异三聚体Go蛋白的α-亚基——与PM和高尔基体的分离，与高尔基体到PM的转运无关。”

“我们把棕榈酰化酶带到了细胞中一个完全不同的区域，即核膜。”Solis解释道，“Gαo是在核膜上被招募的，这使我们能够识别使其棕榈酰化的特定酶。因此，我们证实，这个过程可以在需要蛋白质的部位进行。”

新的工具，外核膜分析的S-棕榈酰化（“SwissKASH”），探测完整细胞中PAT的底物特异性。它使细胞保持活力，并允许动态观察过程。“到目前为止，除了摧毁细胞外，别无选择。”肿瘤血液学转化研究中心和UNIGE细胞生理学与代谢系教授Vladimir Katanaev博士说，“我们的方法还可以准确地确定哪些蛋白质与哪些酶发生局部反应，如果我们想控制这种机制以达到治疗目的，这是必不可少的。”

这一发现为创新的药物发现策略铺平了道路，以非常精确地靶向细胞膜结合，以及致癌蛋白的活性。

一些外周膜蛋白，尤其是Gα亚基蛋白和RAS蛋白，易受突变影响，因此具有侵袭性致癌潜力。它们的致癌性取决于它们与质膜结合的能力；因此，棕榈酰化在将健康细胞转变为癌细胞的过程中起着关键作用。

“因此，抑制诱导棕榈酰化的酶，防止致癌蛋白与质膜结合，可以降低其致病性。”Solis指出，“因此，我们可以想象在不平衡整个系统的情况下阻止这种特定反应。”科学家们现在的目标是使这种方法自动化，以研究一系列药物对选定癌蛋白的棕榈酰化的影响，并测试它们对整个细胞的毒性。