近期，Anavex生命科学公司宣布，其在研产品ANAVEX®2-73 (blarcamesine) 用于帕金森病痴呆（PDD）的2期临床研究获得阳性结果。
这也是继阿尔茨海默病（AD）、Rett综合征之后，该产品获得阳性结果的第三个II期研究。
帕金森病痴呆的II期研究
这项名为ANAVEX®2-73-PDD-001 的研究是一项国际、双盲、多中心、安慰剂对照的II期临床研究，纳入132例帕金森病痴呆的患者，随机分为三组，分别接受30mg、50mg ANAVEX®2-73 (blarcamesine) 或安慰剂治疗。
该研究的主要终点指标为从基线至治疗14周后认知功能量表CDR评估的连续注意力评分的变化，以及该药物的安全性和耐受性。次要终点指标除患者认知和运动功能评估之外，还包括患者的睡眠功能。
该研究结果显示，与安慰剂治疗相比，在主要终点CDR连续注意力评分上，ANAVEX®2-73治疗显示出具有临床和统计学显著意义，且剂量依赖性的显著改善。
在完成14周双盲期研究之后，患者可自愿选择加入为期48周的开放标签扩展期研究ANAVEX®2-73-PDD-EP-001, 该研究旨在更长时间内继续评估该研究药物的安全性、长期疗效以及对肠道微生物的影响。
公司称这项II期研究的详细结果将在后续的医学会议和杂志中发表，并已计划在PDD患者中进行该药物的关键性确证性III期研究。
众所周知，帕金森病是老年人群中常见的神经退行性疾病之一，我国大约有超过300万的帕金森病患者。认知功能障碍和痴呆是帕金森病患者常见的非运动症状之一。据估计，有高达80%的PD患者最终均将出现帕金森病痴呆的症状，主要表现为记忆力、注意力以及执行功能障碍等。
目前全球范围内，获批用于PDD治疗的药物仅有胆碱酯酶抑制剂利斯地明（即卡巴拉汀）这一种药物。因此，如III期研究获得成功，ANAVEX®2-73将为PDD患者带来新的治疗希望。
一石三鸟：阿尔茨海默病和Rett综合征
除帕金森病痴呆之外，ANAVEX®2-73还被用于阿尔茨海默病（AD）和Rett综合征的治疗。
在32例轻中度AD患者（基线MMSE评分为16-28分）中已完成的IIa期研究结果显示：ANAVEX®2-73对患者认知功能的评分呈剂量依赖性的改善。长达148周ANAVEX®2-73治疗可显著改善患者MMSE以及ADCS-ADL评分（治疗前后比较）。
然而，这项小样本的剂量探索性研究并未设计与安慰剂进行对照，纳入更多样本，两种治疗剂量，并与安慰剂进行对照，为期48周的II/III期研究正在进行中。
而且，最近公布的研究数据表明：该药物对认知功能量表的改善作用可能受多种因素影响，包括σ受体1基因型，以及较高的药物浓度，APOE3等位基因等。
这些有关精准治疗的初步探索性研究结果，为后续该药物在更有针对性的人群中开展研究提供了基础。
此外，该药物也可能对Rett综合征具有潜在的治疗作用。在一项已完成的II期研究中显示，ANAVEX®2-73可以显著改善患者行为问卷RSBQ评分，且对于Rett综合征患者血浆内异常增加的谷氨酸的水平有显著降低的作用。
多种治疗作用背后潜在的机制
ANAVEX®2-73 (blarcamesine)显示出对多种神经系统疾病的治疗作用与其作用机制有关。该药是一种σ-1受体激动剂，那么，σ-1受体又是什么东东呢？
近期，在《Cells》杂志上发表了一篇该药的基础研究，对σ-1受体及该药的作用机制进行了详细阐述。
研究中指出， σ-1受体是一种定位于细胞内质网(ER)以及在ER和线粒体交界处的膜蛋白，含有223个氨基酸。其主要的生理功能是促进钙离子信号传导，维持细胞存活，以及减轻自由基损伤。中枢神经系统和其他多种肿瘤细胞系中均有σ-1受体的高度表达。
多种动物模型研究显示，σ-1受体表达或活性的缺失与神经退行性疾病的发生有关，而σ-1受体的激活则与神经保护作用相关。
ANAVEX®2-73 (blarcamesine)作为σ-1受体的激动剂，在多个疾病的动物模型研究中显示，可促进小胶质细胞存活，增加细胞对异常蛋白质的清除能力（也被称为“自噬”），从而改善多种疾病中存在的蛋白质稳态失衡，譬如AD患者中异常淀粉样蛋白沉积，PD患者中tau蛋白和异常折叠的α突触核蛋白。
除了这个看起来可以达到一石三鸟治疗作用的新药之外，Anavex公司还拥有三款目前仍在临床前或临床早期研发阶段的候选药物。
主要参考资料：
1. http://www.anavex.com/
2. Christ MG,et al. Sigma-1 Receptor Activation Induces Autophagy and Increases Proteostasis Capacity In Vitro and In Vivo. Cells. 2019 Mar 2;8(3):211.
3. Hampel H et al. A precision medicine framework using artificial intelligence for the identification and confirmation of genomic biomarkers of response to an Alzheimer's disease therapy: Analysis of the blarcamesine (ANAVEX2-73) Phase 2a clinical study. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Apr 19;6(1):e12013.
