迁左将军，假节监豫州诸军事，领豫州刺史，转为镇南将军。
嘉平五年（253年），诸葛诞战于东关，不利，乃令诸葛诞、毌丘俭对换。诸葛诞为镇南，都督豫州。毌丘俭为镇东，都督杨州。吴太傅诸葛恪围合肥新城，毌丘俭与文钦御之，太尉司马孚督中军东解围，诸葛恪退还。
正元元年（254年），初，毌丘俭与夏侯玄、李丰等厚善。扬州刺史前将军文钦，曹爽之邑人也，骁果粗猛，数有战功，好增虏获，以徼宠赏，多不见许，怨恨日甚。毌丘俭以计厚待文钦，情好欢洽。文钦亦感戴，投心无贰。
正元二年（255年），毌丘俭、文钦遂矫太后诏，罪状大将军司马师，移诸郡国，举兵反。迫胁淮南将守诸别屯者，及吏民大小，皆入寿春城，为坛於城西，歃血称兵为盟，分老弱守城，毌丘俭、文钦自将五六万众渡淮，西至项。毌丘俭坚守，文钦在外为游兵。
大将军司马师统中外军讨之，别使诸葛诞督豫州诸军从安风津拟寿春，征东将军胡遵督青、徐诸军出于谯、宋之间，绝其归路。大将军司马师屯汝阳，使监军王基督前锋诸军据南顿以待之。今诸军皆坚壁勿与战。毌丘俭、文钦进不得斗，退恐寿春见袭，不得归，计穷不知所为。淮南将士，家皆在北，众心沮散，降者相属，惟淮南新附农民为之用。大将军司马师遣兖州刺史邓艾督泰山诸军万馀人至乐嘉，示弱以诱之，大将军司马师寻自洙至。文钦不知，果夜来欲袭邓艾等，会明，见大军兵马盛，乃引还。大将军司马师纵骁骑追击，大破之，文钦遁走。是日，毌丘俭闻文钦战败，恐惧夜走，众溃。比至慎县，左右人兵稍弃毌丘俭去，毌丘俭独与小弟毌丘秀及孙毌丘重藏水边草中。安风津都尉部民张属就射杀毌丘俭，传首京都。毌丘秀、毌丘重走入吴。将士诸为毌丘俭、文钦所迫胁者，悉归降。
