Sci Adv |肿瘤微环境缺氧到血管生成关键蛋白提供新治疗靶点

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约翰霍普金斯医学院的研究人员发现了一组蛋白质是如何协同工作的，从而构建血管供应线，为肿瘤提供氧气和营养，使肿瘤得以生存和生长。在人类癌细胞和小鼠模型中进行的研究表明，蛋白质对、肽基精氨酸脱亚胺酶 4 (PADI4) 和缺氧诱导因子 1 (HIF-1)在低氧条件下增强了它们的活性，低氧条件通常见于快速生长的肿瘤，从而允许形成新的血管，为癌症的生长提供营养。研究人员说，他们的发现为开发干扰血管发育的抗癌疗法提供了新的可能途径。

“这一发现让我们有机会找到针对这些途径来治疗癌症和预防耐药性的现有或新药物的组合。”研究负责人，约翰霍普金斯大学医学院遗传医学、儿科学、肿瘤学、医学、放射肿瘤学和生物化学C. Michael Armstrong教授、医学博士Gregg Semenza表示。Semenza及其同事在《Science Advances》上的一篇题为“Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization”的论文中报告了他们的研究。

作者解释说，氧气供应量减少（缺氧）是肿瘤微环境的一个特征。“对缺氧的快速反应对于维持细胞活力至关重要，HIF系统随时准备作出反应。在缺氧反应中，HIF激活数百个基因的转录，这些基因在血管生成、代谢重编程、细胞外基质重塑、侵袭和转移、癌症干细胞特化和免疫逃避中起关键作用。HIF激活转录的分子机制是一个活跃的研究领域。”

Semenza担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所血管项目主任，并因发现HIF-1如何控制细胞适应低氧水平的能力而分享了2019年诺贝尔生理学或医学奖。他的实验室和其他人发现HIF-1在低氧条件下激活了5000多个基因。然而，目前尚不清楚HIF-1是如何启动这些基因刺激血管生长的。

在细胞内，DNA带负电，这使其能够与称为组蛋白的带正电的蛋白质相互作用。不使用时，DNA就像线轴一样缠绕在组蛋白上。Semenza说，具体而言，PADI4会引发一种反应，导致组蛋白失去正电荷，从而使DNA松弛。“组蛋白翻译后修饰减少其净正电荷的一个不太为人所知的现象是精氨酸（Arg）残基水解为瓜氨酸（Cit），这是由肽基精氨酸脱亚胺酶PADI2和PADI4催化的。”该研究小组进一步指出。

为了探索HIF-1和PADI4之间的合作关系，研究人员研究了实验室培养的人类乳腺癌，包括三阴性乳腺癌（TNBC）和肝癌（肝细胞癌；HCC细胞）。研究小组首先干扰了细胞产生PADI4的能力，然后将细胞暴露在低氧条件下24小时。通过分析这些细胞内的基因活性，研究人员发现HIF-1在缺氧反应中启动的1300个基因中，87%在缺乏PADI4蛋白的细胞中没有启动。他们说，研究结果“表明，在乳腺癌和肝癌细胞系中，PAD14的表达是由缺氧以HIF依赖的方式诱导的，反过来，PAD14是激活HIF靶基因转录所必需的……RNA测序显示，乳腺癌细胞中几乎所有HIF靶基因都依赖于PADI4。”

然后，研究人员将癌细胞注射到小鼠的乳腺组织中，并追踪肿瘤的生长。与PADI4水平正常的细胞形成的肿瘤相比，没有PADI4的肿瘤体积小五倍，形成的血管也少五倍。这表明在生物体中，PADI4的消除会削弱肿瘤的生长能力。研究人员说，在小鼠身上的发现使他们能够将人类癌症的研究联系在一起，其中患者原发性肿瘤活检中HIF-1活性较高与死亡率较高相关。

“在这项研究中，我们发现了一个以前未知的调控特征，其中HIF依赖性PADI4基因转录和HIF依赖性PADI4募集到靶基因导致HIF对 HRE （缺氧反应元件）、组蛋白瓜氨酸化、额外组蛋白修饰的占用增加和转录激活。”该团队总结道。他们指出，PAD14 在乳腺癌和肝癌中的高水平表达与其在正常人体组织中的表达形成鲜明对比，后者仅限于骨髓和脾脏。他们写道：“需要进一步的研究来确定在乳腺癌和肝癌中负责PADI4基因表达的致癌开关。HIF-1α和PADI4表达与乳腺癌和肝癌血管化和患者死亡率相关。并且与TNBC或晚期HCC患者相对缺乏有效治疗相关，目前的研究表明，对HIF和/或PADI4活性的药物抑制可能代表了这些患者的新治疗策略。”

研究人员进一步指出，由于HIF-1α和PAD14过表达都与其他癌症的患者死亡率相关，因此有必要进行进一步的研究，以确定该通路是否在不同的肿瘤类型中发挥重要作用。Semenza总结道：“我们对癌症的细胞生态系统了解得越多，我们控制癌症的机会就越大。”