Gut | 高通量研究RNA结合蛋白-lncRNA相互作用，发现新的肝癌抑癌机理

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-20 09:12

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Karolinska研究所的研究人员说，他们已经确定了肝癌中蛋白质和lncRNA分子之间存在特定联系。通过增加lncRNA分子的存在，肿瘤细胞的脂肪库减少，从而导致肿瘤细胞停止分裂，最终死亡。

科学家们表示，发表在《Gut》杂志上的这项研究（“The CCT3-LINC00326 axis regulates hepatocarcinogenic lipid metabolism”）有助于提高知识水平，从而有助于更好的诊断和未来的癌症治疗。

研究人员写道：“为了更好地理解癌细胞的转录表型，我们对RNA结合蛋白（RBP）进行了全面的表征，以识别改变的RNA，包括长链非编码RNA（lncRNA）。”

“为了揭示RBP-lncRNA在癌症中的相互作用，我们整理了一份人类细胞中约2300种高表达RBP的列表，在多个队列中测试了RBP和lncRNA对患者生存的影响，改变了表达水平，并整合了各种测序、分子和细胞数据。”

“RBP的高表达对21种癌症类型的患者生存产生负面影响，尤其是肝细胞癌（HCC）。在敲除前10个上调的RBP和随后的转录组分析后，我们鉴定了88个差异表达的lncRNA，包括34个新的转录本。CRISPRa介导的四种lncRNAs的过度表达对HCC细胞表型和转录组有重大影响。对四对RBP-lncRNA的进一步研究表明，它们参与了不同的调控过程。”

“最明显的RBP-lncRNA连接影响了脂质代谢，其中非标准RBP-CCT3以独立于伴侣蛋白的方式调节LINC00326。CCT3-LINC00326调节网络的扰动导致细胞内脂质积聚减少、脂质降解增加以及体内肿瘤生长减少。”

“我们发现RBP基因在HCC中的表达受到干扰，并确定RBP在正常生理条件下发挥超出其任务的额外功能，这些功能可通过lncRNAs刺激或增强，并影响肿瘤生长。”

“在肝癌患者捐赠的组织材料的帮助下，我们已经能够绘制出我们基因组的编码和非编码部分，以确定哪些 RNA 结合蛋白在肝癌细胞中具有很高的存在率。”该研究的资深作者、Karolinska研究所微生物学、肿瘤和细胞生物学系研究员Claudia Kutter博士说，“我们发现其中许多蛋白质与一种长型非编码RNA分子相互作用，即所谓的lncRNA。”

研究小组对RNA结合蛋白（CCT3）和lncRNA分子（LINC00326）的特定配对进行了更详细的研究。利用先进的CRISPR技术，他们能够减少和增加蛋白质和lncRNA的数量，以观察其对癌细胞的影响。当lncRNA增加时，肿瘤细胞的脂肪库减少，细胞分裂停止，许多癌细胞死亡。在实验室研究之后，结果也在体内得到了验证。

研究人员的发现提供了对RNA结合蛋白和lncRNA分子之间相互作用的深入了解，并有助于更好地科学理解它们在肿瘤中的作用。

“CCT3-LINC00326对的活性已经可以用于肝癌的诊断和预后。”该研究的第一作者、Kutter研究小组的研究员Jonas Nørskov søndergaard博士说，“然而，对这一特殊配对的了解只是开始，我们将进一步研究更多的RNA结合蛋白和lncRNA分子的组合。从长远来看，这些发现有助于促进新的有效治疗方法，例如仅针对患病细胞的基于RNA的治疗方法，并有可能减少副作用。”