关键词： 形态发生（morphogenesis）, 细胞受体，细胞配体， 信号传递， 细胞黏附、 细胞突触、成纤维细胞生长因子EGFR、 Hedgehog、 Wnt、骨形态发生蛋白、旁分泌、近分泌、形态发生素浓度梯度
两大类细胞参与者： 上皮性和间充质性细胞， 上皮性黏附和间充质细胞是独立迁移，生成细胞外基质；
三个重要过程： 细胞黏附、 细胞形态、细胞信号传导
研究问题： 细胞是如何自我构建成胚胎中高度有序的组织？
4.1 细胞间信息传递概述
细胞通讯就像人与人之间的沟通交流，通过声音、肢体动作视觉、触碰发出信息，通过感受器官耳朵、眼晶、皮肤感接受信息，人在信息交流后就能有反馈变化或者生成新的交流信息，如此信息传递交流，形成和维持了社会的秩序。
a. 细胞信息传递的模型：
1. 近分泌信号传递： 很短的距离或者直接接触。 （人的面对面交流）
2. 旁分泌信号传递： 远距离的信息传递。 （电话、邮件等远距离信息传递）
b. 配体（ligand）和受体（receptor） 可以理解为信息和信息接收器
受体一般在细胞膜表明。细胞间还可以受体-受体结合， 分为同亲和结合（homophilc bingding）和 异亲和结合（heterophilic binding）
细胞 --》 分泌配体 --》 结合受体 --》受体改变特性 --》激活下游转导途径的分子 --》逐步转导 --》 细胞反应
4.2 黏附和分选：近分泌信号传递和形态发生的物理现象
问题： 一群细胞是如何聚集在一起形成器官的？
书上例子是一个沙子堆成的沙雕，热动力学原理导致表面黏附降低，内部沙子水分多温度低紧密黏附靠近。
4.2.1 差异性的细胞亲和力
1955年Townes 和 Holtfreter的胚胎细胞离散后重新组织聚集实验，提出选择性亲和力（selective affinity）概念：
细胞在发育过程中，在不同胚层产生了方向性的亲和力，能够引导细胞的方向性的迁移。 而且随着细胞发育分化，细胞的亲和力会改变。 物以类聚，人以群分！
外胚层->>中胚层->>内胚层
逻辑： a>b & b>c --> a>c
4.2.2 细胞之间的相互作用的热力动力学模型
1964年 Malcolm Steinberg 使用胰蛋白酶处理胚胎组织细胞，发现不同类型细胞混合后，不同类型细胞能特定方向移动，形成层次结构。提出差异黏附假说：
细胞之间通过相互作用来形成具有最小界面自由能的聚集体； 人或物分群后，待着最舒服，热动力学最稳定；
1974 Moscona发现细胞膜表明具有不同类型的黏附分子，是热动力学差异的原因； *人或物外表的特质区别导致了热动力学的分层；*
4.2.3 钙黏着蛋白和细胞黏附
cadherin ( calcium-dependent adhesion molecule )， 是一类钙依赖的黏附分子，跨膜蛋白，还有其他类别的黏附分子；
Takeichi 1987 发现 cadherin 对细胞连接，细胞类型隔离和组织形态化非常重要。
细胞内的联动蛋白（catenin）锚定 cadherin胞内部分，并于细胞骨架肌动蛋白结合。
**cadherin**功能：
将上皮细胞黏附在一起；
与肌动蛋白连接，协助组织形成片状和管状结构；
信号传递接收器功能；
**cadherin 类型**：
上皮钙粘蛋白（E-cadherin）: 发育早期所有胚胎细胞， 在胚层细胞形成和迁移时必须的，发育后期特定上皮组织才保留；
胎盘钙黏着蛋白（P-cadherin）: 胎盘表达，黏附子宫；
神经钙黏蛋白（N-cadherin）: 神经系统细胞表达，神经组织和表皮组织的分离, 还有神经信号传导功能；
视网膜钙黏蛋白（R-cadherin）: 视网膜形成至关重要的；
原钙黏蛋白（protocaherin）： 同类聚集运动的上皮细胞， 异类分隔不同组织分隔细胞；
脑钙黏蛋白（B-cadherin）: ?
经典钙黏蛋白（C-cadherin）: ?
**钙黏蛋白的强度取决于**： 1. 数量大凝聚力大，迁移到内部； 2. 质的区别，不同类型cadherin，相互间结合能有差别
**钙黏蛋白的类型、时间和边界形成**： 数量，类型和表达时间对应发育过程的特定事件； 差异性表达两种不同类型钙黏着蛋白，最弱异亲和力的细胞膜上形成了边界，分隔组织；
***差异性界面张力*** 肌动蛋白和肌球蛋白形成了细胞皮质收缩力，比细胞间的黏附力对分选更加重要。
4.3 细胞外基质作为发育信号的来源
基本概念
**Extracellular matrix** ： 细胞周围的环境，由细胞分泌的大分子组成一个不溶性的网络，包括基质蛋白（胶原蛋白和蛋白聚糖），以及各种特殊糖蛋白分子（纤连蛋白和层粘连蛋白）。
ECM 组成的成分
**蛋白聚糖(proteoglycan)**：核心蛋白与糖胺聚糖多糖侧链共价连接；
**纤连蛋白（fibronectin）**： 很大的蛋白二聚体，多结合位点，作为广谱的黏附分子，连接细胞和ECM其他生物大分子。
**层粘连蛋白(laminin) and IV胶原蛋白(IV colagen)**: 基底膜主要成分；Basal lamina
整联蛋白Integrins： Receptor for ECM
1986 分别由Horwitz和Tamkun et al 发现，是细胞膜的受体,与ECM lamninin 和 fibronectin结合, 整合了ECM和细胞。
1. arginine-glycine-aspartate（RGD） binding on extracellular side;
2. dual bingding on the cytoplasmic side: --> talin and α-actinin --> connect to microfilaments
EMC signal --> integrins --> inside cell --> gene regulation
1994 Roskelley 使用 Basal lamina-directed gene expression in mammary gland tissue model表明了integrins EMC --> 细胞通讯作用；
***环境反过来影响个体，使用的特异感受器 integrins***
4.4 Epithelial-Mesenchymal Transition
上皮间质转化 EMT, 是上皮细胞 epithelial cell 转化为间充质细胞 mesenchymal cells的过程， 包含了上述细胞通讯的所有概念和过程转变，如通过basal lamina 激活极化和静止的上皮细胞，转为能够侵入组织和在新地方形成器官的间充质细胞；
> EMT过程： 旁分泌因子激活靶和基因表达通路 --》 下调cadherins --》 释放lamnina和basal lamina 其他组分 --》 重排 actin cytoskeleton --》 分泌metalloproteinases to degrade the basal lamina --》 移动新环境 --》 构建新的间充质干细胞特征的ECM环境
> （有点像开殖民地一样，首先旧社区的部分人收拾家当，准备上路，然后到新地方开始一起构建初步环境，然后逐步工作分化，形成一个新的功能社区）
在生命活动中重要的机制， 发育中例子：
1. 从神经管最北侧区域形成神经嵴细胞；
2. 鸡胚的中胚层形成，由上皮层部分细胞变成中胚层边迁移到胚胎内部；
3. 从体节形成椎前体细胞
4. 伤口愈合
5. 癌症转移
