A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology

今天读的文章是2010年发表在Nature的文章，主要讲的是假基因对功能基因(蛋白质编码基因)的调节以调控肿瘤的生长发育。

本文提出的ceRNA假说：PTEN抑癌基因—PTENP假基因—miRNA

作者提出了竞争性内源RNA(ceRNA)作用机制假说，并且可以延伸到lncRNA上，提出了lncRNA-miRNA-mRNA的可能性。

miRNA的结合位点也位于ORF序列：之前了解到miRNA作用于mRNA的3‘UTR区，不知道也可作用于ORF序列，需要学习一下.

ORF：理论上编码区

CDS：蛋白质编码区

不是所有的ORF都可以编码蛋白。

摘要：

作者描述了由PTEN抑癌基因及其假基因（PTENP1）产生的mRNA之间的功能关系，以及这种相互作用的关键结果。作者发现，PTENP1可以调节PTEN的表达并对细胞发挥生长抑制作用。作者还表明PTENP1基因座在人类癌症中选择性丢失。作者分析了其他具有假基因的癌症相关基因，例如致癌性KRAS。此外，作者证明了蛋白质编码基因（例如PTEN）的转录物也具有生物活性。总之，这些发现将新的生物学(ceRNA)作用归因于表达的假基因，它们可以调节编码基因的表达，并揭示mRNA的非编码功能。

介绍：

PENT抑癌基因是一种肿瘤抑制物，参与细胞周期调节，阻止细胞快生长与分裂，在多数癌症中处于变异状态。研究表明miRNA对PTEN转录后起调控作用，进而调节癌细胞的生长发育。

PTENP1假基因是一种DNA片段，其相对于完整基因缺失了细胞基因表达和蛋白质编码能力部分功能。无启动子、不包含内含子，但是与其祖先基因共享5‘和3’ URT序列（参与miRNA调控）。

作者测试了假基因的RNA转录本和mRNA转录本是否在癌症中具有活跃的生物学作用，该作用与它们的蛋白质编码功能无关，但将依赖于它们竞争与microRNA结合的能力，从而调节microRNA靶标的去阻抑作用。

结果：

PTENP1和PTEN受到相同的miRNA的转录后调控

在癌细胞中，靶向PTEN的 microRNA miR-19b和miR-20a抑制PTEN和PTENP1 mRNA的表达(图d)。 microRNA 抑制剂降低了PTEN和PTENP1转录水平(图e)。表明PTENP1和PTEN受到相同的miRNA的转录后调控。

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PTENP1的3'UTR 具有抑癌活性

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PTENP1的3’URT过表达导致PTEN mRNA和蛋白水平的升高(图A，文中说降低！！怀疑有错)。

图D为过表达PTENP1的3’URT显著降低了菌落数量。

图E：DICER破坏了催化miRNA成熟的最后一步的酶，导致过表达PTENP1的3‘UTR不起作用。这反过来支持了PTENP1的3'UTR 需要成熟的miRNA才能发挥其对PTEN的功能这一观点。

PTENP1在人类癌症中的表达和损失

作者通过Tapman探针在正常人组织和前列腺肿瘤样品中探究PTEN和PTENP1表达。发现PTENP1在某些情况下高于PTEN的水平表达，PTENP1转录水平可以调节PTEN表达

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内源性mRNA介导的生物学的通用模型

作者过表达PTEN 3‘UTR后，检测到PTENP1 的mRNA表达上升（文章说降低），并且细胞增殖受到抑制。同时有检测了其他假基因与基因的表达水平（同上处理），得到类似的结果。

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讨论：

该ceRNAs机制可以不限于假基因，还可以包括其他lncRNA：除了其作为影响其自身转录本稳定性的顺式调控元件之外，UTR还是通过microRNA结合的基因表达的反式调节剂。

此外，由于微小RNA的结合位点也位于开放阅读框序列（21. Tay Y, Zhang J, Thomson AM, Lim B, Rigoutsos I. MicroRNAs to Nanog, Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation. Nature. 2008;455:1124–1128.），因此编码基因的整个转录本，都有可能具有诱饵功能