文/Dailei
医学上从来不是你说啥就是啥！
01
2005年10月3日，瑞典卡罗林斯卡研究院宣布，2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予两名澳大利亚科学家，时年54岁的Barry J. Marshall与68岁的J. Robin Warren，以表彰他们发现了幽门螺杆菌（Hp）及阐明了Hp在胃炎和消化性溃疡（包括胃溃疡和十二指肠溃疡）中的作用。
但你知道他们什么时候发现的这种弯曲状细菌吗？上个世纪70年代。间隔了30年，为什么我们要等待这漫长的30年？你难道不好奇这期间发生了些什么吗？
假想你坐在台下，听着台上的科学家向你汇报，你的第一反应是什么？肯定是怀疑或者充满不确定。你说啥就是啥？万一你说错了咋整？于是，全世界科学家只能一点点求证，一点点探索。也许时间很漫长，但却保证了科学性和严谨性，以及对人类的安全性。
02
想要证明两者有关联，医学中有一套严谨的因果推断标准，也就是Hill's criteria。主要从以下八个方面入手：关联的时序性、关联的强度、关联的可重复性、关联的特异性、剂量-反应关系、生物学合理性、关联的一致性和实验证据。
我们以幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果关联为例，看看临床工作者和科研人员究竟是如何证明的。
关联的时序性（temporality）
关联的时序性是指因与果出现的时间顺序。如果你怀疑病因X导致Y，则X必须发生于Y之前，这是病因判断时唯一要求必备的条件，基础中的基础。
所以，“我们”随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年（ Rosenstock S et al. Gut ） ，看看他们身体的变化，是不是先感染了幽门螺杆菌，然后发生了溃疡。事实证明，大部分果真如此！
关联的强度（strength）
仅仅证明幽门螺杆菌和胃十二指肠溃疡有关联还不行，还要看看它们关联的强度如何。医学中常用OR或RR值来描述。OR或RR值越大，关联强度就越大，存在因果关联的可能性也就越大。
综合多项研究表明：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达4～16。
- 美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.1～14.2）；
- 我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.05～48.43)。
关联的可重复性（consistency）
关联的重复性指指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下，不同研究者用不同的研究方法据均可获得一致性的结论。也就是说，你一个人说他们有关联还不行，必须全世界不同国家研究者都说它有关联才行。
有人做了系统综述，研究了非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检受检人群20531例。
综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。
关联的特异性（specificity）
关联的特异性指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须由某因素的暴露才会出现）。
- 70%~95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌；
- 感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多；
- 用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似；
- 根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发。
剂量反应关系（dose-response relationship)
剂量反应关系指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线。暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也就越大。
换句话说，随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系。
- 过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降；
- 台湾因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加。
生物学合理性（biologic plausibility）
生物学合理性指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。
这里面就存在一个很好玩的问题：胃里面可是有胃酸的呀，那么酸，幽门螺杆菌怎么还能存活呢？这个问题困扰了当时无数的人，感兴趣你可以去查一查。
关联的一致性（coherence）
关联的一致性指基础、临床研究、流行病研究结果一致。诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌。
Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现：
- 各组的感染率高达80%～100%，其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33%；
- 10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P<0.05）。
实验证据（experimental evidence）
实验证据指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应，其作为因果关联的判定标准论证强度很高。
Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明:
- 在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；
- 在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于未治疗组。
03
在Hill标准的综合判断中：关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。
在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。至此，我们才能下结论：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果关联可以成立。
医学的严谨从来不是闹着玩的，所以，30年真的不算长。多少人等了一辈子都等不到诺贝尔奖，很可惜，也很伟大！
最后想请你思考一下吸烟与肺癌的关系？怎么证明？真的有你原先想得那么简单吗？
