朱元璋的势力渐渐凸起的时候，遇到的一个劲敌——陈友谅。陈友谅原是徐寿辉起义军的部将，后来他谋杀了徐寿辉，自立为王，定国号为汉。他占据江西、湖南和湖北一带，地广兵多，建立了一个强大的政权。他率领强大的水军进攻应天府，想吞并被朱元璋占领的地盘。
朱元璋赶忙召集部下商量对付汉军的办法。有的人说，两军力量相差巨大，还是趁早投降；有的人主张逃到钟山死守；也有的人主张死战，如果失败，再逃不晚。大家七嘴八舌，没办法统一思想。只有新来的谋士刘基站在一边，一声不吭。
朱元璋犹豫不决，看到刘基，单独问他。刘基认为，那些主张投降和逃走的人该杀！敌人远道来犯，我们以逸待劳，为何不能取胜？如果多用财物赏赐将士，再用一些伏兵，抓住汉军的弱点痛击，很有希望打败陈友谅。
朱元璋明白了刘基的话，心满意足。两人又商量后将计策定下来。
朱元璋的部将康茂才跟陈友谅是老相识。朱元璋与康茂才商量，假装投降，提供假情报给他，引他上钩，没有你的帮助不行。康茂才照办，陈友谅上当，朱元璋又从陈友谅的逃兵那里得到情报，弄清楚了他们进攻的路线，就让大将徐达、常遇春等人在重要关口埋伏人马，他自己亲自统率大军守在卢龙山,约定了信号，等陈友谅自投罗网。
朱元璋终于看到陈友谅的船队进入了包围圈，立刻叫兵士举起黄旗，发动进攻。一时间，战鼓齐鸣，岸上伏兵一起杀出，水港里的水军也加入战斗。
陈友谅受到突然袭击，几万大军一下子乱了套，死亡的不计其数。这一仗，陈友谅的几万兵士、100多艘战船被朱元璋俘获。他自己在部将保护下逃出了包围圈。
这一仗打得陈友谅元气大伤。朱元璋的声势却越来越大。陈友谅哪肯甘心，他养精蓄锐，决心要报这个仇。3年时间，他又聚集了60万大军，进攻洪都。陈友谅的水军有战船5000余艘，望之如山，气势磅礴，双方展开誓死拼杀。为防被各个击破，陈友谅将船连成一片，发挥战船高大坚固的优势，以排山倒海之势向朱元璋的船队压过来，与之撞击；朱元璋的船小而低矮，面对敌舰只能仰视作战，十分被动，陈友谅开始占据战斗的主动权。
朱元璋见状，命令各船队拼死顶住，在一连斩杀了11个退缩的人后，眼见战况无法好转，不得不鸣金收兵。
双方交战不久，陈友谅的水军死死盯上了朱元璋的战船。炮石、弓箭雨点般打过来，朱元障换了几次船又很快被发现，只得四处躲避。匆忙中，他的部将韩成急忙将朱元璋脱掉袍服与他交换，朱元璋开始不答应，韩成急了便动手帮朱元璋脱袍服。韩成扮成朱元璋指挥作战，被一箭射中仍未倒下，忍着疼痛投入湖中身亡。
汉军战船以为朱元璋已死，朱元璋的大将常遇春杀上来，一箭射中张定边后，乘机奋力拼杀，击退了敌军。朱元璋在常遇春的全力护卫下，平安回到营中。
战事不顺利，部将郭兴提议用火攻。朱元璋才恍然大悟，立刻与常遇春商议，让他挑选一批勇士组成敢死队，7条快舟，上面堆满芦苇，内藏火药。
第二天，朱元璋率船队迅速占据上风位置，先与敌方周旋。午后，东南风渐渐刮大。借着风向，攻击小舰队快速冲出，敢死队点燃船上的芦苇，顺着风向，7艘快舟如7个巨大的火球，撞向陈友谅的舰队群，紧接着是不断的爆炸声，连成片的巨船成了一片火海。朱元璋乘势发起猛攻，陈友谅的船队早已乱了套，士兵纷纷跳水逃生。陈友谅的两个亲兄弟被烧死，战船烧毁数百艘，伤亡6万多人，投降者无数。陈友谅的军队原本就是疲惫之师，惨败一仗后更是元气大伤。他收拢残部退守不敢再战。朱元璋控制了鄙阳湖进入长江的水路。双方出现了对峙状态。
陈友谅远离根据地，军中快要断口粮了，于是，派兵到都阳湖北岸征收粮草，又遭到朱元璋水军夜袭，又被烧掉上百条大船。
陈友谅害怕生性多疑、脾气暴躁的陈友谅迁怒于他们，先后投降了朱元璋。没有多少政治头脑的陈友谅无处撒气，大量残杀俘虏；而朱元璋正好相反，不仅让战俘吃饱睡好，还为他们治病疗伤，客气地送他们回去。将士们两边一比较，对陈友谅的怨恨越来越大。
陈友谅突围退回武汉时，朱元璋早有准备，双方激战后，陈友谅被射中左眼，失血过多而亡。鄱阳湖大战，朱元璋以20万人马对决陈友谅60万大军，取得了鄱阳湖之战的彻底胜利。
