作为专注肿瘤研究领域的顶尖期刊，《Cancer Cell》致力于将癌症的复杂生物学与可行的治疗策略紧密联系起来，弥合发现与临床影响之间的差距，从而促进癌症研究与肿瘤学的发展。那么，在过去的一年中，各癌种研究取得了哪些突破性进展呢，在Best of Cancer Cell系列推文中，小编将详细为您分享。
研究疾病：转移性肝细胞癌
样本类型：肿瘤组织
样本数量：182名肝细胞癌患者
样本分组：原发性肿瘤vs 肝外转移性肿瘤vs 肝内复发肿瘤
应用技术：scRNA-seq、scTCR-seq、bulk RNA-seq、TCR-seq、WES、空间转录组（NanoString GeoMx DSP）和结合公共单细胞数据集等。
◎要点速览：
1. 原发肿瘤与转移瘤之间的基因组差异较大，早期播散现象普遍存在；
2. 转移瘤中显著的新生抗原异质性与T细胞反应性降低相关，这是由于新生抗原呈递机制的破坏所致；
3. 体细胞拷贝数变异（SCNA）是驱动转移的关键基因事件，无Wnt突变的亚克隆比有Wnt突变的亚克隆在转移中具有更强的选择优势；
4. Wnt野生型肿瘤通过塑造一个富含癌症相关成纤维细胞和免疫抑制性B细胞的微环境来促进转移，并识别出NKG2A作为一个潜在的免疫治疗新靶点。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第三大原因，转移性HCC的预后极差，目前对转移过程的理解有限。尽管已有研究揭示了HCC的遗传和转录特征，但这些研究大多集中在原发性HCC上，对转移性HCC的全面遗传和分子图谱的研究较少。本研究旨在通过多组学技术深入探究转移性HCC的基因组学、转录组学、单细胞转录组学、空间转录组学和免疫微环境特征，揭示HCC转移的生物学基础，从而开发更有效的治疗策略。
研究思路
研究结论
本研究通过整合分析182例肝细胞癌（HCC）患者的原发和转移肿瘤的多组学数据，系统揭示了转移性HCC的高度肿瘤内异质性和复杂的进化轨迹。研究发现，HCC转移具有早期播散、多克隆播种的特点，且富含缺氧信号特征的原发肿瘤更易发生多克隆扩散。此外，转移灶内部存在显著的基因组和新抗原异质性，这与传统认为转移灶更为均质的观点不同，而且这种新抗原异质性与抗原呈递机制缺陷相关，导致T细胞免疫功能失调，从而加速疾病进展。
研究首次发现体细胞拷贝数变异（SCNA）是驱动HCC转移的关键基因事件。研究人员鉴定出7个在转移过程中被显著富集的SCNAs，并构建了相应的预后评分系统——“Met SCNA评分”。另外还发现，无Wnt突变（Wnt-wt）的亚克隆比有Wnt突变（Wnt-mut）的亚克隆在转移中具有更强的选择优势，并且这些亚克隆的微环境富含激活的成纤维细胞，这种微环境通过促进上皮-间质转化（EMT）来增强肿瘤的侵袭和转移能力。这些发现表明，肿瘤微环境在HCC转移过程中起着关键作用，特别是癌症相关成纤维细胞的激活可能促进了肿瘤的转移能力。
此外，在转移灶中，Wnt-wt肿瘤还富集了免疫抑制性B细胞，这些细胞通过HLA-E:CD94-NKG2A免疫检查点轴诱导CD8+T细胞进入终末耗竭状态，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。
研究意义
本研究为理解HCC转移的复杂生物学过程提供了全面的多组学视角，不仅揭示了早期播散、SCNA选择、Wnt通路非依赖性转移等关键机制，还识别了NKG2A等潜在的免疫治疗新靶点，为晚期HCC患者的预后预测和治疗策略开发提供了重要的理论依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.010
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