如果身体是我们自己统治的王国，各个生物分子就是臣民，他们“掌管”的生理过程就是各方势力，它们相互统筹，达到动态平衡，才能确保身体的正常运转。
面对“长寿挑战”，保持平衡“各派势力”是必须的。一旦身体脱离这种平衡，便容易积累损伤，跌入衰老的深渊。
于是乎，长寿的“平衡之法”便诞生了！一年前，加州大学的华人教授郝楠及其团队在酵母中开创了“基因振荡电路”，通过基因改造使两个基因交替表达，达到一种“动态平衡”从而大大延长寿命[1]。
时隔一年，他们在先前成果之上再次创新，这次不需要改造基因，只需给环境提供一点“甜蜜波动”就能找到长寿的平衡点，延长寿命[2]！
面对“失衡则变”的“长寿挑战”，酵母也会因为失衡而衰老、折寿。别看酵母只是一个小小的细胞，我们人类的基因组中有约三分之一与酵母相似，酵母的许多基因也能在人类基因中都能找到对应“版本”，因此，酵母细胞的衰老模式也能为我们提供新的思路。
4年前，郝楠团队破译了酵母的衰老机制[3]。酵母的衰老就像一道选择题，它们只有两个选择，也就是两种截然不同的衰老模式——赖氨酸去乙酰化酶（Sir2）途径和血红素激活蛋白（HAP）途径。
图注：酵母的两种S亡模式
研究发现，Sir2与HAP都参与酵母的能量代谢，例如，Sir2直接调控多个代谢基因的转录；而HAP负责呼吸作用基因和线粒体相关基因的上调。
因此，研究者用能量代谢途径——糖酵解与呼吸作用的变化模式来指代这两种衰老途径，一下子打开了视野，带来了酵母衰老新的解释：
（糖酵解和呼吸作用都利用葡萄糖产能，呼吸作用主要在氧气充足的环境分解葡萄糖获取能量；而糖酵解主要在缺氧条件下分解葡萄糖获取能量。）
模式1：Sir2基因活性丧失，影响酵母细胞的生长和增殖，表现为呼吸作用增强而糖酵解减弱，酵母细胞核仁增大和碎片化而衰老S亡。
模式2：血红素激活蛋白(HAP)减少，导致血红素的生物生成和线粒体功能减弱，表现为呼吸受到抑制，糖酵解增强，酵母中的线粒体在S亡前聚集，逐渐衰老S亡。
图注：不同模式下葡萄糖转运蛋白与血红素的荧光水平
两种模式中，糖酵解和呼吸作用“此消彼长”，互不共存。酵母细胞就如同走上了生命的跷跷板，不论往哪边偏离太久，都会掉入不同的S亡“深渊”。
既然代谢就能左右酵母的衰老模式，那如果改变能直接影响代谢的葡萄糖浓度，岂不是就能通过调节糖酵解和呼吸强度，继而影响酵母对S亡模式的“选择”？
研究者们惊喜地发现，葡萄糖的减少会影响yan酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢，从而抑制Sir2的活性；而在葡萄糖不足时，HAP的表达水平则会上调[4]。
研究者观察到，葡萄糖浓度降低会促进酵母通过模式1S亡，而葡萄糖浓度升高会促进模式2S亡。
图注：模式1S亡的酵母比例随葡萄糖浓度的变化
按葡萄糖对两种基因的影响前提，随着葡萄糖浓度不断减小，酵母其实应该越来越倾向于偏离到模式1而S亡，而总体平均寿命不会有什么变化。但奇怪的现象却出现了：在0.1%葡萄糖中，所有的酵母寿命都显著延长了，而当继续降低到0.02%时，寿命又缩短回去了。
图注：两种模式（左）与整体（右）的酵母平均寿命随葡萄糖浓度的改变
敏锐的研究者果断抓住了这个例外。进一步的观察发现，以模式1S亡的酵母中，有36%在S亡之前保持着“中立”，它们的HAP和Sir指标处于中间水平，这些酵母的状态也因此更稳定，寿命也更长。
图注：0.1%葡萄糖浓度下rDNA沉默(左)和核锚定血红素丰度(右)单细胞彩色图谱轨迹
而在0.02%和2%葡萄糖中，酵母的呼吸与糖酵解指标变化倾向很明显，并没有出现停留在中间水平的现象，也几乎观察不到那些处于“中间地带”酵母的存在。
图注：0.02%和2%葡萄糖浓度下rDNA沉默(左)和血红素丰度(右)的单细胞彩色图谱轨迹
也就是说，面对二选一的S亡模式，有一小撮机智的酵母抓住了一个“bug”：我只要努力在两个选择之间维持平衡，就能活得更长！难道这个“中间地带”，就是“长寿平衡点”？
图注：酵母S亡模式随葡萄糖浓度变化示意图
面对长寿的挑战，研究者并不满足于上述实验成果，想要得到长寿的最优解，与其被动期待更多酵母抓住这“0.1%葡萄糖机遇”，不如手动帮它们创造长寿环境！
于是，研究者提出了“葡萄糖振荡器”，这受到了先前创造的“基因振荡电路”的启发：
郝楠教授以及团队之前创造了有关Sirt2和HAP的“基因振荡电路”，它能够通过使酵母交替表达Sir2与HAP基因，使酵母不在任意一种衰老模式停留过久而S亡，处于一种“波动的平衡”，从而大大延长了酵母的寿命[1]。
而“葡萄糖振荡器”更具优势的地方在于，无需改造基因，只要让外部葡萄糖浓度不断“振荡”，就能让所有的酵母在两种衰老模式中持续保持“动态平衡”！都能避免持续偏离，拉长寿命？那这两种方法到底哪个效果更好呢？
图注：葡萄糖振荡后酵母S亡模式示意
首先，研究者在计算机中用0.02%到2%之间的外部葡萄糖振荡进行了随机模拟预测。结果显示，在偏离到模式1或2状态S亡之前，一部分细胞是能在很长时间内保持处于“长寿平衡点”的，处于动态平衡中的酵母数量也会随着波动频率的减小而逐渐变少。
图注：计算机模拟葡萄糖振荡结果预测
预测结果符合预期，于是研究者便马上着手验证。研究者将能够微量调节细胞外坏境的精密设备与计算机控制的电动阀结合在一起，通过这个系统来精细地改变酵母培养室中的葡萄糖浓度。
在这个系统的精密控制下，酵母培养基的葡萄糖浓度每六小时会完成一次0.02%到2%的转变，并且在酵母的一生中都会保持这种“甜蜜”转换。
图注：葡萄糖浓度变化周期示意图
结果不出所料，在这种改变下，有三分之一的酵母出现在了游离于模式1和模式2之间的“长寿平衡点”。在最终偏离并S亡之前，它们的糖酵解作用和细胞呼吸作用的标志物也一直处于来回波动状态，也就是说，这两种作用正处于一种波动平衡。
图注：6 h葡萄糖振荡下rDNA沉默和血红素丰度动态单细胞彩色图谱轨迹（左）；6 h葡萄糖振荡下不同类型酵母的血红素指标变化轨迹（右）
这些处于“长寿平衡点”的酵母的平均寿命由19、20代延长至31代，平均比未经干预的普通酵母延长了59%！并且，它们的最长寿命延长到了55代，比恒定0.1%葡萄糖浓度下度过一生的酵母的最大寿命还要长22%。
图注：6 h葡萄糖震荡下不同类型酵母的寿命（左）；6 h葡萄糖振荡与恒定0.1%葡萄糖浓度的酵母寿命比较（右）
因此，研究者通过改变环境的葡萄糖浓度改变酵母的代谢，找到了脱离两种“衰老模式”的稳定“长寿平衡点”！这种方法为抗衰老的策略开辟了十分新奇的思路，我们也期待着它能在未来大放异彩！
原文作者点评
我们都知道，一味降低糖摄入并非最佳延寿策略，适量适时的糖摄入对延缓衰老事半功倍，就像现在流行的间歇性进食的理念。但是，什么是“适量适时”很难定义。我们的研究第一次利用计算机模拟与实验相结合，系统性的分析了糖摄入的量和时间与延寿效果的关系，揭示了糖代谢的“长寿平衡点”的存在，及其机理和理论基础。这是一个概念性验证，证明了利用计算机模型辅助，设计最有效的延寿进食方案的可能性，为将来利用类似方法，设计个性化的人类延寿方案奠定了基础。
—— TIMEPIE ——
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