Trends Biotech | 四大类癌症模型指南

原创 huacishu 图灵基因 2022-06-06 10:14 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：huacishu

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亮点：

1、作者概述了各种癌症模型，指出癌症模型是癌症治疗取得进展的基础；

2、作者使用思维实验作为工具，得出四大类癌症模型，并探索每一类在促进我们对疾病的理解和改进治疗策略方面的优势、劣势、机会和威胁。

阿拉巴马大学伯明翰分校Karim I. Budhwani博士课题组在国际知名期刊Trends Biotech在线发表题为“A hitchhiker’s guide to cancer models”的论文。癌症是一种复杂而独特的疾病。美国每年有170多万人被诊断出患有癌症。随着癌症负担的增加，对新的、更有效的治疗方法和预测工具的需求也在增加，以便为每位患者确定最佳的、个性化的治疗方案。概述该疾病各个方面的癌症模型是癌症治疗取得进展的基础。在这篇综述中，作者使用思维实验作为工具，得出四大类癌症模型，并探索每一类在促进我们对疾病的理解和改进治疗策略方面的优势、劣势、机会和威胁。

关于癌症的最早记载可以追溯到5000年前的古埃及文明。从广义上讲，“刀砍、毒杀和烧伤”一直是并且仍然是主要的治疗方式。到现代已经演变成手术、化疗、放疗和三者的组合。工程、计算能力和纳米技术的进步正在推动21世纪癌症治疗的革命，导致个性化和精确治疗的出现，包括分子靶向治疗。在此基础上，癌症模型的持续发展有助于对癌症的深入理解和对新疗法的快速评估。然而，尽管取得了这些进步，癌症仍是人类死亡的头号杀手。癌症的社会经济影响正在失控，世界上近一半的人口在生命中的某个时刻面临被诊断的风险。更糟糕的是，几乎四分之三的患者有接受无效系统疗法的风险。开发改良癌症模型的紧迫性怎么强调都不为过。鉴于此，本综述对癌症模型进行了系统分类，以突出每个类别的优势和未来发展的领域。考虑到癌症模型的广泛性（图1），选择一个类别并阐述该类别中的模型子集以突出感兴趣的方面。产生实质性创新，能够从“死于癌症”到“与癌症共存”的范式转变，需要在研究癌症模型时考虑到其优势、劣势、机会和威胁（SWOT）。因此，这一分析采用了截然不同的方法：一个平行维度的思维实验，追踪四大类癌症模型的进化路径——体外、体内、离体和生物信息学——以寻求改善的诊断和治疗。正如拉丁语术语“体外”（玻璃）和“活体”（生命）所暗示的，体外模型在玻璃皿或类似的非生物血管中建立或生长生物结构，而体内和离体模型使用在活生物体中建立或生长的组织。体内和体外的关键区别在于进行分析的地方：前者在活体内，后者在活体外。“In silico”指用于生命科学应用的计算能力（计算机芯片），包括基于计算的实验、统计和大数据分析、计算模拟以及新兴的机器学习（ML）和人工智能（AI）引擎。

从患者身上提取其中一些细胞并对其进行研究，以便更好地了解病情并制定治疗策略。体外模型存在的理由是分离和分析非常特定的变量。低成本、快速周转、广泛的癌症亚型和可重复性也是关键优势。对于简单的二维癌细胞模型尤其如此。许多细胞系都有很好的特征，通常是罕见癌症亚型的唯一可用模型。细胞系可以很容易地存储、维护和共享，从而使体外模型成为癌症研究的基础。这些2D模型也具有很强的可扩展性，因此对于临床前化合物的高通量筛选具有吸引力。虽然3D球体和类器官更昂贵、耗时且复杂，但它们将癌细胞与其他细胞类型整合在一起，以更好地体现细胞间的相互作用并模拟肿瘤微体系结构（图2）。微流控生物反应器和实验室芯片捕捉生物动力学参数，以模拟更全面的肿瘤微环境。

随着体外模型研究的进步，这种模型的弱点也变得显而易见。被管理的肿瘤模型不能忠实地模仿肿瘤的生长。生物体如何修改癌症的大局；结果会产生哪些其他信号；肿瘤在其自然环境中如何对这种级联活动作出反应；等等这种分析的最佳模式是患者本身，但对患者进行测试显然是不可接受的。一种选择是使用替代动物作为体内模型。在整个活体内观察疾病的加速替代物以及研究变量对疾病的影响（图3），这是活体模型的主要优势。这种来源于细胞系的异种移植物在研究病理生理学、疾病进展、药物筛选、生物标记物发现或这些的任何组合中都是不可或缺的。患者来源的异种移植物（PDX）在存在免疫系统的情况下模拟患者肿瘤。与体外模型相比，异种移植物更好地模拟肿瘤微环境以及生理和免疫生物动力学，在评估药理活性方面提供了相当大的实用性，包括药代动力学、药效学和毒性。事实上，从临床前研究到临床试验，几乎每一种新的治疗药物都采用异种移植物进行分析。

尽管在体外、体内模型方面取得了进展，对基因途径和突变的理解也有所增加，但临床试验仍有很高的失败率。这些模型仍然无法重现导致疾病进展的细胞环境的动态、不可预测和个体性质。然而，从这些模型中获得的有价值的见解和平台技术是推动下一波癌症研究和临床应用的体外模型的基础。从患者或替代生物体中提取的肿瘤组织或液体活检被整合到成熟的体外平台中，以开发原始肿瘤的体外替代物。实体瘤体外模型的例子包括患者和小鼠肿瘤衍生类器官、微流控肿瘤类器官培养和患者肿瘤芯片活检。离体模型（图4）建立在体外模型的优势之上，包括成本、相对简单性和对多种癌症亚型建模的能力，同时保持对原始肿瘤复杂异质性和微体系结构的逼真度。与体内和体外模型相比，患者肿瘤的体外替代物提供了有利的时间尺度。这对于患者肿瘤标本的个性化分析具有特别重要的意义，使得实体肿瘤活检的体外模型非常适合用于个性化预测工具，以指导患者特定的治疗策略。液体活组织检查可用于早期诊断和监测治疗效果、进展和复发。纳米级制造正在推动微流体体外平台以更少的成本做更多的事情：设计用于评估读数的系统，使用体积越来越小的肿瘤组织，促进预测性个性化医学临床应用，同时将患者的额外痛苦降到最低。快速成熟的体外模型和个性化医学应用的读数也增加了其他模型中使用的知识库，涵盖了从试验台到临床研究的范围。

癌症模型是癌症研究不可或缺的一部分。它们被广泛应用，从基础疾病建模（理解）到应用和转化方法，包括从药物发现（药物研究）到治疗（个性化医疗）。用于研究癌症的模型的局限性（图5）也限制了发现和创新能够改变癌症诊断和治疗的程度：为了推进癌症研究，我们必须推进和开发适用于整个癌症治疗的下一代癌症模型。

由于癌症是一种普遍存在且同时对每个患者都是独特的疾病，下一代癌症超级模型，包括正在申请专利的PROPHET（图6），将与生俱来地连接并超越从全球人群分析到每个患者特定肿瘤、瘤内物种和亚细胞分子机制的细微差别的规模。

在未来的几十年里，下一代模型和超级模型将提高我们对癌症的影响力，无论是在理解这种疾病方面，还是在开发更好的机制来对抗它这方面。我们可以通过在医学和工程领域建立协同效应，并通过积极吸引全世界的优秀人才来扭转不利的局面，并且还要让新设备和疗法更容易从实验室过渡到医疗和生活中。

教授介绍

Karim Budhwani博士于2018年创立了CerFlux，Inc.，利用微纳米医学的先进技术开发个性化医疗技术。Budhwani博士还担任寇伊学院(Coe College)物理系和UAB Heersink医学院的访问科学家。他在学术期刊上发表了大量文章。他的科学研究资金充足，包括国家科学基金会（NSF）和美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）的项目。他在寇伊学院获得计算机科学、经济和商业学士学位（1993年），在UAB获得生物医学工程硕士学位（2015年），并于2018年在UAB和UA获得材料科学与工程（纳米医学）博士学位。

参考文献

Budhwani KI, Patel ZH, Guenter RE, Charania AA. A hitchhiker's guide tocancer models. Trends Biotechnol. 2022;S0167-7799(22)00101-9.doi:10.1016/j.tibtech.2022.04.003