原始调查：JAMA Network
《内科医学档案》（Archives of Internal Medicine）的一项研究
2009年1月 12 日
睡眠习惯和感冒的易感性
Sheldon Cohen博士; 威廉·道尔博士; Cuneyt M.Alper，医学博士; 等人Denise Janicki-Deverts博士; 罗纳德·B·特纳（马里兰州）
拱实习生医学。2009; 169（1）：62-67。doi：10.1001 / archinternmed.2008.505
抽象
背景技术 睡眠质量被认为是免疫力的重要预测指标，进而是普通感冒的易感性。本文研究了病毒暴露前几周的睡眠时间和睡眠效率是否与感冒相关。
方法 共有153名年龄在21-55岁之间的健康男性和女性自愿参加了这项研究。他们连续14天报告前一天的睡眠时间和睡眠效率（实际上在床上睡觉的时间百分比）以及是否感到休息。在14天的基线内计算每个睡眠变量的平均得分。随后，对参与者进行隔离，并在含有鼻病毒的滴鼻液中进行监测，并在暴露前一天和暴露后5天监测临床感冒的发展（在存在客观疾病迹象的情况下进行感染）。
结果 存在与平均睡眠时间的分级关联：睡眠少于7小时的参与者比睡眠8小时或更长时间的参与者患感冒的可能性高2.94倍（95％置信区间[CI]，1.18-7.30） 。还对与睡眠效率的相关性进行了分级：效率低于92％的参与者比效率达到98％或更高的参与者患感冒的可能性高5.50倍（95％CI，2.08-14.48）。这些关系无法通过挑战前病毒特异性抗体滴度，人口统计学，一年四季，体重，社会经济状况，心理变量或健康习惯的差异来解释。感到休息的天数与感冒无关。
结论 暴露于鼻病毒前几周的睡眠效率差和睡眠时间短与疾病抵抗力降低有关。
通常认为，睡眠不足会增加我们对普通感冒的敏感性。但是，没有什么直接证据可以证明这一主张。实验研究表明，睡眠剥夺会导致免疫功能变差，例如自然杀伤细胞活性降低，白介素2产生受到抑制以及循环促炎细胞因子水平升高。1 - 3睡眠剥夺还已经发现，以衰减到两个A型肝炎的抗体反应4和流感免疫接种。5睡眠习惯与寒冷易感性相关的唯一直接证据来自对鼻病毒（RV）挑战研究的数据的二次分析，其中一项回顾性问卷调查了上个月的睡眠习惯，以评估睡眠效率（百分比一个人实际上在躺着睡觉和第二天早上醒来之间睡觉的时间）。6低于80％的效率预示着可证实疾病发展的更大风险。
在这项研究中，我们检查了睡眠习惯是否与抵抗普通感冒有关。通过回顾受访者连续14天的睡眠时间，效率和“休息感觉”的报告，我们获得了睡眠习惯的估计，而不是回顾性报告。睡眠评估完成后，将参与者暴露于RV并进行监测，以了解他们是否患上了临床疾病。在病毒激发前一天和感染后5天评估感染，疾病迹象和症状。该设计通过提供可靠的（平均超过14天）在线（每天收集）基准睡眠量度来扩展以前的工作；通过比较睡眠时间，效率和因冷易感而感到休息的相对重要性；
方法
设计
在挑战前的基线期间，我们评估了健康志愿者中病毒特异性中和抗体的效价，人口统计学以及身高和体重。我们还连续14天对前一天晚上的志愿者的睡眠质量进行了采访。挑战前基线期间收集的其他访谈和问卷数据包括健康习惯和心理因素。然后将参与者隔离在单独的房间中，暴露于RV-39中，并监测5天以评估感染以及疾病的体征和症状。
参加者
数据收集于2000年至2004年之间。该研究包括78名男性和75名女性（年龄范围21-55岁；平均[SD]年龄37.06 [8.95]岁），他们对广告做出了回应，被认为身体健康，并且在相关变量上没有缺失数据（由于缺少数据而排除了2名参与者）。他们分为6组进行了研究，并获得800美元的参与奖金。该研究获得了机构审查委员会的批准，并获得了每个参与者的知情同意。
实验计划
研究试验的时间顺序如下。
基准期
资格筛选（病毒暴露前5-10周）
•体格检查
•检查血液样本中是否存在抗病毒抗体
•人口统计
• 身高和体重
•感知的社会地位
14次每日访谈（在病毒暴露前20-23天开始）
•睡觉
•积极情绪
•卫生习惯
隔离基准日0（病毒暴露之前）
•心理问卷
•鼻灌洗用于基础病毒培养
•呼吸系统疾病的基线体征和症状
病毒暴露
隔离基准日0（一天结束）
•病毒接种
暴露后跟进
检疫天1-5
•用于病毒培养的鼻灌洗
•呼吸系统疾病的体征和症状
病毒暴露后28天
•检查血液样本中的病毒抗体
志愿者接受了医学检查，如果他们有鼻腔手术史或任何慢性疾病（例如哮喘，心血管疾病或睡眠呼吸暂停），则被排除在外；在尿液分析，全血细胞计数或测定血酶水平方面有异常发现；怀孕或正在哺乳；对人免疫缺陷病毒呈阳性；或定期服用药物（包括安眠药）。如果他们在过去5年中因精神病住院或目前正在服用药物治疗精神病，也将他们排除在外。为了最大程度地提高感染率，我们还评估了针对攻击病毒的血清抗体的特定水平，并排除滴度高于4的参与者。在筛查时还测量了人口统计学，体重，身高和感知的社会状况，
在检疫的前24小时（挑战前），志愿者接受了鼻腔检查和洗鼻。还测量了基线症状，鼻粘膜纤毛清除率和鼻粘液产生。没有志愿者报告感冒症状或体征，也没有从任何获得的洗鼻样本中分离出病毒病原体。然后，给参与者滴鼻剂，其中含有125倍于感染50％暴露于病毒的组织培养物所需的RV-39剂量。在隔离的每一天，他们记录他们的呼吸道症状，并评估鼻粘膜纤毛清除率和鼻粘液产生，并收集鼻灌洗液样本进行病毒培养。攻击后约28天，收集血液样本进行血清学检测。调查人员不知道所有措施。
睡眠措施
连续14个晚上通过电话对参与者进行了采访，第一次采访发生在病毒暴露前20至23天。他们被要求根据从匹兹堡睡眠质量指数和匹兹堡睡眠日记关键项目的下列问题7，8：昨晚几点躺着睡觉？您今天早上几点起床？在您躺下睡觉的时间（访调员说出实际时间）和您下床的时间（访调员说出实际时间）之间，您失去了多少分钟的睡眠，这是因为您难以入睡或醒来而可能还没睡？在躺下睡觉（采访者说出实际时间）和起床（采访者说出实际时间）之间，您是否故意在床上度过任何时间（例如，阅读或看电视）？如果是，请持续几分钟？今天早上醒来时，您是否感到睡梦（（是或否）？
在14个访问日中的每一天都计算睡眠得分。睡眠时间以睡眠小时数评分（从参与者躺下睡觉的时间到他或她下床的时间减去失去的睡眠时间减去有意识地醒来的时间），以及睡眠效率用睡眠时间除以卧床时间（从参与者躺下的时间到他或她下床的时间）来评分。7然后，我们对这14天（至少需要8天的完整数据；平均[SD]天数，即13.44 [1.31]天）进行平均，以创建平均睡眠时间，平均睡眠效率以及所占天数的百分比参与者感到休息。
控制变量
我们通过挑战前抗体滴度评估了病毒免疫力。年龄; 体重指数2 ; 种族; 收入; 教育; 性别; 接触季节（即春季，夏季，秋季或冬季）；先前发现的心理变量与风险感冒，包括感知的社会地位，心理压力，积极的情绪性，外向性，宜人性和相关的9 - 11; 吸烟率 酒精消耗; 和运动。参与者通过从以下6个类别中进行选择来描述他们的主要种族或族裔群体：（1）白人，高加索人；（2）黑色，非洲裔美国人；（3）美国原住民，爱斯基摩人，阿留特人；（4）亚洲或太平洋岛民；（5）西班牙裔，拉丁美洲人；或（6）其他。为了进行分析，对种族或族裔群体进行了伪编码，除白人（n = 81）和黑人（n = 59）外，所有其他种族都被归类为一个“其他”类别（n = 13）。收入是通过以下问题进行评估的：“哪个类别最能描述您的年度家庭税前收入？”共有13个类别，从“少于$ 5,000”到“ $ 150,000或更多”。收入定义为所确定类别的中位数收入。将收入得分进行对数转换（以10为底），以使分布正常化。
根据以下问题对教育进行评估：“您完成的最高学业或最高学历是什么？”分为18类，从“没有正规教育”到“博士学位”。参与者被分配了多年的教育基础他们的反应（例如高中12年；副学士学位14年；博士学位20年）。
在14次每日基线访谈中，我们分别评估了过去24小时内的健康习惯。对于运动，参与者被问到：“您运动了足够长的时间来流汗或使心脏跳动吗？”“如果是，“您运动了多少分钟？”吸烟时，“您是否吸烟了任何烟草制品？ ”如果是，“请问多少支香烟，雪茄，一碗烟草？”对于酒类消费，“您是否喝了含酒精的饮料？”如果是，“请问：“多少（一杯酒，12盎司啤酒或一小杯？烈性酒各等于1杯）？”每项行为的得分均以14天的算术平均值计算。
通过问卷调查评估的心理变量包括对参与者生活中压力感的10项测量12。参与者根据自己在国家中的收入，教育和职业地位9，将自己置于9级梯级上，评估了所认为的社会经济地位9；以及使用Goldberg的13个 “大五人”中经修改的5个项目的量表进行的性格外向和令人愉悦。积极的情感风格被评估为被调查者表示在每个过程中感到快乐，平静，充满鼓舞，活跃和开朗的程度。 14天的面试，平均几天。11
病毒培养和抗体反应
在暴露于病毒前和暴露后约28天的血清样品中测量了病毒特异性中和抗体的效价14；结果表示为血清最终稀释度的倒数。每日洗鼻样品在-80 ° C下冷冻，然后使用标准技术进行RV培养。14
体征和症状
在每个隔离日，参与者对8种疾病症状（鼻充血，打喷嚏，流鼻涕，耳痛，鼻窦疼痛，喉咙痛，咳嗽和胸部充血）的严重程度（在过去的24小时内）进行评分，等级为0（无）至4（非常严重）。15通过将用过的纸巾收集在密封的塑料袋中来评估每日粘液的产生。16称重袋子，减去纸巾和袋子的重量。鼻粘膜纤毛清除功能被评估为将染料施用到鼻子前部区域到达鼻咽部所需的时间。16通过从每个暴露后的每日得分中减去适当的基线得分，计算出每种方法的基线调整后的每日得分。调整后的负评分值重新分配为0。对症状，粘液重量和鼻腔清除率的调整后总评分是通过将挑战后隔离日的调整后每日总值相加得出的。
如果参与者均被感染并符合疾病标准，则被认为患有临床感冒。感染的定义是在攻击后的任何一天恢复攻击病毒，或者病毒特异性血清中和抗体滴度（暴露前至暴露后28天）增加4倍或更多。16我们在主要分析中使用了客观疾病标准，该标准要求调整后的粘液总重量等于或大于10 g，或者调整后的鼻腔清除总时间等于或超过35分钟。6通过该标准，患有临床感冒的参与者的平均（SD）总调整主观症状评分为36.07（22.36），而没有感冒的参与者为11.52（13.47）（t 151 = -8.48; P <.001）。我们还报告了基于受试者自我报告的使用疾病标准的分析。除参与者在5天的3天或以上报告有感冒或报告鼻漏外，此修订的Jackson标准要求患者的总调整症状评分为6或更高。14
统计分析
记录体重指数，总症状，粘液重量和鼻腔清除分数（以10为基数），以标准化每种分布。Logistic回归用于预测感冒（1，是； 0，否），多元线性回归用于预测客观疾病和总主观症状评分的连续指标。睡眠指标被视为连续变量，我们报告了回归系数及其标准误差和概率水平。为帮助弄清关系的性质并提供更清晰的效应量估计，我们还使用睡眠（三分位数）的分类量度和报告的比值比（OR）和95％置信区间（CI）拟合回归方程。在主要分析中，我们报告了睡眠习惯与客观和主观感冒标准之间的关联，
结果
感染和感冒的发生率
在153名受试者中，有135名（88.2％）被感染；54（35.3％）人患感冒的定义是感染和客观感冒标准；66名（43.1％）患感冒的定义为感染和主观（Jackson）标准。
睡眠分数
平均（SD）持续时间平均得分为7.45（1.33）小时，效率为94％（0.06），参与者感到休息的夜晚百分比为77％（0.22）。平均睡眠分数只是中等程度的相互关联： 效率和持续时间r = 0.37；r = 0.22，代表效率和休息的夜晚百分比；和- [R = 0.29为持续时间和晚上的百分比休息（所有P值<0.01）。持续时间的大致三分位数如下：低，少于7个小时的睡眠（n = 58）；中等，睡眠7至8小时（n = 52）；高睡眠8小时或更长时间（n = 43）。为了提高效率，它们很低，不到92％（n = 48）；中等，从92％到98％（n = 53）；高，超过98％（n = 52）。
基线睡眠和感冒敏感性
由于它们与感冒的传统联系，我们在所有主要分析中均包括了年龄和病毒特异性抗体滴度作为对照。然后，我们进行了一系列分析，每个分析都输入16个单独的控制变量中的1个。通过减少协变量的数量，我们降低了模型“过拟合”的风险17；但是，将所有协变量包括在一个模型中得出的结论相同。
当将睡眠习惯视为连续变量，并以年龄和抗体滴度作为对照时，两个目标的较短的睡眠时间和较低的睡眠效率都与患感冒的风险增加相关（B = -0.39 [SE，0.15 ]， 对于持续时间，P <.02；并且B = −8.93 [SE，2.97]， 对于效率，P <.003）和主观（B = −0.36 [SE，0.15]， 对于持续时间，P <.02；并且B = -12.33 [SE，3.35]， 对于效率，P <.001）标准。参与者感到休息的夜晚百分比与任一寒冷标准均无关（P > .17）。
使用睡眠变量的三分位数预测客观定义的感冒说明了在两个持续时间中对睡眠变量和感冒之间的关系进行了分级（低，OR为2.94、95％CI为1.18-7.30；中，OR为1.63、95％ CI，0.63-4.19；对于高，为1 [参考]）和效率（对于低OR，5.50，95％CI，2.08-14.48；对于中，OR，3.94； 95％CI，1.50-10.37；以及高，1 [参考]）（图）。
为了确定睡眠时间和效率是否是独立的预测因素，我们将两者都输入到预测客观感冒标准的方程式中。睡眠效率（B = −7.34 [SE，3.14]，P <.02）而不是持续时间（B = −0.27 [SE，0.16]，P > .10）仍然是一个重要的预测指标，表明两者之间存在重叠。 2个预测因子，而睡眠效率在影响中占更大比例。
通常将85％或以下的睡眠效率视为异常。我们样本中只有8.5％低于该标准。为了提供基于该常见临界值的风险估计，我们将睡眠效率为85％或更低（n = 13）的参与者与其余参与者（虚拟编码）进行了比较。相对于其余样品，效率为85％或更低的人患感冒的风险大大增加（OR，5.37； 95％CI，1.51-19.1）。
在第二组回归中，每个分析都包含一个控制变量以及睡眠时间或睡眠效率（32个分析）。在所有情况下，睡眠变量与感冒的相关性仍然很显着（最低P <.03），这表明睡眠效果独立于所有对照。最后，在包括所有16个控制变量的模型中，持续时间（β= -0.39 [SE，0.18]，P <.03）和效率（β= -6.93 [SE，3.37]，P <.04）都是独立的预测变量。
基线睡眠和个体病征和症状
在其他分析中，我们使用个体迹象和症状作为结果而不是临床疾病。在控制年龄和抗体效价后，不良的睡眠效率（β= -1.11 [SE = 0.42]，P <.01）但睡眠时间未减少（P > .11）与粘液重量增加有关。效率和持续时间均不能预测鼻腔清除时间的平均增加（P值> .54）。睡眠效率（β= -1.51 [SE = 0.40]，P <.001）与睡眠时间（P > .11）无关，与总症状评分相关。
评论
通过在暴露于RV之前的23天内的两周内通过自我报告评估的较差的睡眠效率和较短的睡眠时间与患感冒的可能性增加相关。两个协会都被分级。在面对16个控制变量时，它们也很强大：挑战前病毒特异性抗体滴度，年龄，体重指数，种族，收入，教育，性别，接触季节，心理因素（感知压力，感知的社会地位，积极的情绪风格） ，性格外向和令人愉悦）以及健康习惯（吸烟，饮酒和体育锻炼）。睡眠时间和睡眠效率之间的联系重叠，效率是主要的独立预测指标。有趣的是，虽然估算参与者入睡时间（持续时间和效率）的方法具有预测性，
我们对睡眠和健康的了解大部分来自前瞻性队列研究，该研究使用1或2个回顾性问题来评估习惯性睡眠时间。这些研究表明，发病率（冠心病）和死亡率最低的人群通常是报告每晚睡眠约7至8小时的人。18，19对普通感冒的风险我们的研究结果表明，有与每晚越来越少于7小时的睡眠相关的重大风险。然而，不像一些死亡率的研究，18，19我们发现，睡眠时间增加8小时以上与更好（而不是更差）的健康有关。长时间睡眠者死亡率升高的一种解释是，长时间睡眠仅仅是抑郁症的一种症状，而抑郁症本身就是导致死亡的危险因素。对我们的参与者进行了精神疾病筛查；因此，抑郁症不太可能在这里起作用。另一个问题是我们的样本相对年轻（平均年龄为37岁；最大年龄为55岁）且健康，而长期睡眠对人体有害的证据来自大量的老年人样本，其中许多人患有慢性疾病。
除鼻廓清扫功能外，所有结局指标的数据相当一致。这种异常的原因尚不清楚，尽管我们在日常鼻腔清除措施中发现了惊人的变异性（与粘液重量或症状相比），表明该措施潜在的不敏感性。
哪些机制可能将睡眠与寒冷易感性联系起来？当分别检查临床疾病的组成部分（感染和体征或症状）时，睡眠效率而非睡眠时间与疾病的体征和症状相关。但是，两者均与感染无关（数据未报道）。这项研究旨在最大程度地提高感染率（选择低抗体水平的参与者），并且无法公正地测试睡眠是否与感染相关（> 88％被感染）。因此，无法从这种无效效应得出关于睡眠在感染中的作用的任何结论。然而，证据与睡眠不足归因于症状表达的个体中临床疾病的增加是一致的。1个
评估自我报告的睡眠相对容易，因此这些发现对医生和患者特别有用，为他们提供了可以采取行动的大致指标。对17至30岁的孩子和32至59岁的孩子进行的研究发现，大约三分之二的人每晚睡眠7至8个小时，大约四分之三的人睡眠7小时或更长时间。20，21的死亡率研究中，类似的18，19，22个中的数据报本文支持的论点，即7至8小时的睡眠的是一个合理的目标。然而，他们还建议，即使是极小的习惯性睡眠障碍（睡眠损失2％-8％，8小时睡眠者睡眠时间为10-38分钟），患感冒的风险也为3.9倍。
笔迹学研究的证据表明，自我报告的睡眠略微低估了夜间睡眠的持续时间和总次数。23 - 25因此，我们可能需要谨慎对待睡眠时间和效率的自我报告的估计值的正确性，并把它们作为广泛的相对指标。然而，书法研究表明，对患有睡眠障碍和其他精神病和身体问题的人进行了自我报告偏见。23 - 25在睡眠较少的健康样本中，自我报告的偏见可能不太明显。而且，如果持续时间和效率的自我报告中确实存在偏差，那么这些相同的偏差将进入患者满足特定睡眠目标的尝试中，因此对临床干预意义不大。最后，由于关于促进健康的睡眠的现有建议基于对自我报告的睡眠习惯的研究，因此我们的数据可以与其他发病率和死亡率的早期证据进行比较。
这些试验的一致证据，流行病学数据以及症状时机和严重程度模式与流行病学研究中发现的结果之间的紧密契合，证明了病毒挑战试验结果适用于自然感冒。10，26使用RV-39使用其他感冒病毒是那些通过展示协会挑战的研究结果提供的泛化保持跨越多个上呼吸道病毒，10，11，包括睡眠效率和感冒的早期研究。6
总而言之，根据我们的研究结果，睡眠指标可以预测感冒的易感性。尽管较短的睡眠时间和较低的睡眠效率均与患病风险相关，但持续时间并非独立于效率预测，这与疾病的总体相关性更强。尽管前瞻性设计不允许因果推理，但确实可以消除反向因果关系作为解释。由于前瞻性设计和对多种混杂因素的控制，这些结果强烈表明睡眠在感冒易感性中起因果作用的可能性。而且，使用最大程度可靠的多日睡眠习惯评估可以增加我们对这项研究结果的信心。
通讯： Sheldon Cohen博士，卡内基梅隆大学心理学系，宾夕法尼亚州匹兹堡，宾夕法尼亚州15213（scohen@cmu.edu）。
接受出版： 2008年6月30日。
作者贡献： Cohen博士可以完全访问研究中的所有数据，并负责数据的完整性和数据分析的准确性。研究概念和设计：科恩和道尔。数据获取：Cohen，Doyle和Alper。数据分析和解释：Cohen，Janicki-Deverts和Turner。手稿的起草人：Cohen，Doyle和Janicki-Deverts。重要知识内容手稿的重要修订本：Alper和Turner。统计分析：Cohen和Janicki-Deverts。获得资金：Cohen和Doyle。行政，技术和物质支持：科恩，阿尔珀和特纳。研究监督：Cohen和Doyle。
财务披露：没有报告。
资助/支持：本研究由美国国家心，肺和血液研究所（HL65111和HL65112），美国国家过敏和传染病研究所（AI066367）对匹兹堡身心中心的资助和补充资金由John D.和Catherine T. MacArthur基金会社会经济地位和健康网络提供。
赞助者的作用：资助者在研究的设计和进行中没有作用；在数据的收集，分析和解释中；或准备，审查或批准手稿时。
其他贡献：感谢匹兹堡大学医学院的Dan Buysse博士和Martica Hall博士对本文的早期草案提出的意见；感谢卡内基梅隆大学的理学士Wesley Barnhart和马萨诸塞州的Ellen Conser，协助他们撰写本文；卡内基梅隆大学博士Joel Greenhouse进行统计咨询；以及研究人员和志愿者。
参考文献
