Nat Gen | 肺癌的基因组分析确定三种分子亚型

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

对没有吸烟史的人进行的肺癌基因组分析发现，这些肿瘤中的大多数是由体内自然过程引起的突变累积引起的。由美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员领导的国际科学家团队对232例从未吸烟的肺癌患者进行了高覆盖率的全基因组测序 (WGS)。他们的结果首次确定了从不吸烟者 (LCINS) 肺癌的三种分子亚型。

该团队声称，这些新见解将有助于了解没有吸烟史的人患肺癌的原因，并可能指导更精确的临床治疗的发展。领导这项研究的NCI癌症流行病学和遗传学分部综合肿瘤流行病学分部的流行病学家Maria Teresa Landi博士说：“我们看到的是，从不吸烟的人中存在不同的肺癌亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程。未来我们可能会根据这些亚型进行不同的治疗。”

包括美国国家环境健康科学研究所和其他机构的科学家在内的研究人员在《Nature Genetics》杂志上的一篇题为“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”的论文中报告了他们的研究。他们在论文中总结道，“我们的发现揭示了LCIN的发展过程和可能的新治疗方法。”

作者指出，肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，每年全世界有超过200万人被诊断出患有这种疾病。大多数肺癌患者都有吸烟史，但10%-20%的肺癌患者从未吸烟。从不吸烟者的肺癌在女性中的发病率更高，而且比吸烟者的肺癌发生的年龄更早。大多数LCINS是肺腺癌（LUAD）。

环境风险因素，如接触二手烟、氡、空气污染和石棉，或既往患有肺部疾病，可能可以解释一些从不吸烟者患肺癌的原因，但科学家们仍然不知道是什么导致了大多数肺癌的发生。研究人员指出，虽然有几项研究对LUAD的基因组结构和罕见的类癌亚型进行了分析，但之前的LUAD样本大多来自吸烟者，主要是进行全外显子组测序（WES）。“最大的中高覆盖率全基因组测序（WGS）为基础的LUAD研究累计不到100名LCINS个体，其中大部分是亚洲血统。”

在他们的大型流行病学研究（Sherlock-Lung研究的一部分）中，Landi及其同事进行了全基因组测序，以表征232名从未吸烟者（主要是欧洲血统）的肿瘤组织和匹配的正常组织中的基因组变化，这些人被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。这些肿瘤包括189例腺癌（最常见的肺癌类型）、36例类癌和其他7种不同类型的肿瘤。这些患者尚未接受癌症治疗。

研究人员研究了肿瘤基因组中的突变特征，这些突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如体内自然活动（例如DNA修复错误或氧化应激）或暴露于致癌物质造成的损害。突变特征就像肿瘤的活动档案，导致了突变的积累，为导致癌症发展的原因提供了线索。现在已经存在已知突变特征的目录，尽管一些特征没有已知的原因。在这项研究中，研究人员发现，绝大多数从不吸烟者的肿瘤基因组都带有与内源性过程损伤相关的突变特征。

正如所料，由于该研究仅限于从不吸烟者，因此研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草吸烟相关的突变特征。他们也没有在62名接触二手烟的患者中找到这些特征。然而，研究人员警告说，样本量很小，暴露水平变化很大。“我们需要更大的样本量和详细的接触信息，以真正研究二手烟对从不吸烟者肺癌发展的影响。”

基因组分析还揭示了从不吸烟者肺癌的三种新亚型，研究人员根据肿瘤中的“噪音”（即基因组变化的数量）水平为其指定了音乐名称。占主导地位的“钢琴”亚型突变最少；它似乎与参与新细胞生成的祖细胞的激活有关。这种亚型的肿瘤在多年内生长极其缓慢，并且难以治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。“显性亚型（钢琴）在吸烟者肺癌中是罕见的，其特征是体细胞UBA1突变、种系AR变异和干细胞样特性，包括低突变负荷、高肿瘤内异质性、长端粒、频繁的KRAS突变和生长缓慢，这一点可以从癌症诊断前多年发生的癌症驱动祖细胞中看出。”该团队指出。然而，正如他们继续说的，“钢琴的始祖细胞在诊断前大约十年出现，为早期发现提供了最佳时间窗口。”

相比之下，“mezzo-forte”亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因EGFR的突变，该基因通常在肺癌中发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。“forte”亚型表现出全基因组加倍（WGD），这是一种在吸烟者的肺癌中常见的基因组变化。这种亚型的肿瘤生长也很快。

研究小组报告说：“尽管在吸烟者中60%以上的LUAD中观察到WGD，并且WGD被认为是侵袭性肺腺癌的主要驱动因素，但总体而言，36%的LCIN中出现WGD，但95.7%的forte亚型中出现WGD。虽然mezzo-forte富含特定染色体臂级扩增，并且具有频繁的EGFR突变，但安静钢琴中的肿瘤具有较低的突变负担、罕见的WGD、少量已知驱动因素和较大比例的亚克隆突变，表明广泛的肿瘤内异质性。”forte肿瘤和被动吸烟者肿瘤的端粒也比匹配的正常样本短，而钢琴型肿瘤的端粒较长，表明细胞分裂较少。

研究人员说：“我们开始区分可能具有不同预防和治疗方法的亚型。”因此，尽管生长缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，让他们在不太难治疗的情况下及早发现这些肿瘤，但mezzo-forte和forte亚型只有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单次活检来识别，并且可以从靶向治疗中获益，她建议。“这些发现为LCINS的个性化治疗开辟了道路。”研究小组总结道，“目前，针对forte和mezzo forte中最经常发生的基因组改变的治疗方法已经可用，或正在临床试验中进行研究，即针对TP53或MDM2-TP53相互作用以及针对EGFR或ERBB2中的突变的治疗，甚至对于同时具有TP53缺陷和RTK-Ras突变的肿瘤（占我们肿瘤的21%）。”

这项研究的未来方向将是研究不同种族背景和地理位置的人，他们的肺癌风险因素暴露史得到了很好的描述。“我们刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的。”研究人员指出，“这项分析表明，从不吸烟者的肺癌存在异质性或多样性。”该研究的合著者、NCI癌症流行病学和遗传学部主任、医学博士Stephen J. Chanock进一步评论道，“我们期望这项对基因组肿瘤特征的侦查式调查能够为多种癌症类型开辟新的发现途径。”