过量的FA以甘油三酯的形式储存在称为脂滴（LD）的细胞器中。这些储存的中性脂质可以通过脂解分解代谢，脂解利用脂肪酶的顺序活性来释放游离的FAs（16）。最好在脂肪细胞中研究，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL），激素敏感脂肪酶（HSL）和单酰基甘油脂肪酶（MGL）顺序分解代谢三酰基甘油为甘油和游离FAs（17）。因此，脂解介导LD内惰性储存中生物可利用FA的释放。因此，脂解失调或任何介导这一过程的关键酶可能是癌细胞促进肿瘤进展和转移的新机制。

GTP酶KRAS在超过90%的PDAC中被激活，并且是肿瘤发生和代谢重编程的驱动因素（18-20）。致癌KRAS突变灌输了对糖酵解和氨基酸代谢的更大依赖性，促进生物质合成以支持肿瘤生长（21-24）。KRAS介导的代谢调节在转移过程中如何改变，以及这种短暂过程所涉及的机制尚不清楚。

在这里，我们描述了一种动态机制，其中致癌KRAS通过调节脂质储存和利用来调节HSL以控制转移性胰腺癌细胞的代谢。致癌KRAS抑制HSL表达，作为胰腺癌细胞中FA氧化代谢转变的一部分，导致LD积累并引发肿瘤细胞侵袭。活细胞成像显示，这些储存的脂滴在脂肪酶（包括残留HSL）的作用下在侵袭过程中被分解代谢，导致FA氧化和氧化代谢增加，从而驱动肿瘤细胞侵袭。这些发现揭示了KRAS调节肿瘤细胞代谢和控制胰腺癌转移浸润的新机制。

KRAS---HSL下降-----脂滴（LD）增加 -----在侵袭过程被分解代谢，导致FAO增加。

油酸（OA）形式的外源性FAs刺激PDAC细胞中的脂质积累，并显着增加细胞的LD含量（无花果。1一–B和补充图1A）。因此，PDAC细胞能够在LD中储存细胞内脂质，当暴露于高水平的FA时会加剧。

我们假设LDs在迁移过程中正在经历脂肪分解。使用活细胞显微镜，我们观察到高运动前沿细胞中的LD随着细胞迁移而丢失（无花果。2一和电影S1），与LD分解代谢一致（30）。相比之下，运动性较小且距离迁移边缘超过两个细胞宽度的细胞似乎保留了其存储的LD（补充图2E和电影S2）。在入侵期间也发生了脂滴的损失。将预装脂质的肿瘤细胞接种在跨孔测定中，并通过共聚焦显微镜分析过滤器以对顶部（非侵入性）和底部（浸润后）的LD含量进行成像。与非侵袭性细胞相比，侵袭细胞残留的脂滴更少（无花果。2乙和和 C），C），与侵袭期间LD丢失和脂肪分解一致。

我们预测在脂肪分解期间从LD中释放的FA是入侵的燃料来源。Etomoxir是肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的抑制剂，通过阻止FA线粒体输入来扰乱FA的β-氧化。重要的是，Etomoxir减少了mKPC细胞的迁移，表明脂质输入和氧化是迁移所必需的（无花果。2D).在敲低CPT1后观察到类似的结果（补充图2F和G）。作为脂肪酶抑制剂（无花果。1楼）或CPT1抑制剂减少了肿瘤细胞的侵袭和迁移，该数据表明肿瘤细胞利用LDs的脂肪分解和随后FA摄取到线粒体中以促进侵入性迁移。